多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗研究进展.doc

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1、口腔科恐惧症的心理治疗【摘要】口腔科恐惧症是一种心理疾征多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的妇科内分泌疾病之一，临床上主要表现为功能性雄激素血症、持续不排卵和胰岛素抵抗［1］。自从1980年Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与PC0S的病理过程以来，有关PC0S胰岛素抵抗的研究不断深入，近二十年的研究发现，PC0S伴有明显的胰岛素抵抗与高胰岛素血症，且随着年龄增加而恶化，并与高雄激素血症互为因果［2］，本文就胰岛素抵抗有关研究情况作一综述。1多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的发生机制所谓IR是指当机体内生理水平的胰

2、岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降，为维持相对正常的血糖水平，机体代偿性的增加胰岛素的含量，形成代偿性高胰岛素血症。在P⑶S患者中无论肥胖与否都具有不同程度的IR及高胰岛素血症。其IR发生机制十分复杂，IR可分为受体前、受体和受体后三个类型，其中任何一个环节缺陷皆可导致IR。受体前IR胰岛素基因异常研究认为胰岛素基因可变数目串联重复序列(VNTR)调节的多态性是PCOS胰岛素抵抗的重要易感位点并和高胰岛素血症密切相关。胰岛素生长因子l（IGF-l）及胰岛素样生长因子结合蛋白-1的影响IGF是一种

3、能促进合成代谢的多肽，其结构类似胰岛素，在动物及人类的卵巢上均存在有活性的胰岛素及IGF的受体，提示二者可能存在有交叉反应。研究认为PCOS患者IGF系统对胰岛素的敏感性较高。研究发现PCOS患者口服阿片肽受体拮抗剂钠曲酮后，空腹血糖及血中胰岛素水平明显下降［3］，认为内源性阿片肽通过胰高血糖素参与PCOS高胰岛素血症及IR的形成，说明阿片肽在PCOS高胰岛素血症及IR形成的病理生理改变中起重要作用。受体水平IR胰岛素受体（INSR）等位基因突变使受体前不能裂解为成熟的a、0亚基，因而不能形成功能健全的胰岛素

4、受体，或頂SR3亚基酪氨酸酶活性缺陷，胰岛素失去细胞内效应而导致严重IR。有研究发现，位于染色体的INSR基因DI9S884微卫星标记与PCOS有关［4］,是PCOS的易感基因。但Villuendas等［5］研究发现108名PCOS病人与66名健康对照者的D19S884等位基因分布无明显差异。Siegel等［6］的研究认为INSR基因酪氨酸激酶区胞嘧嚏/胸腺嘧啶（C/T）单核甘酸多态性与PCOS有关。受体后IR胰岛素受体后缺陷是指胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所发生的一系列代谢过程异常，主要表现在：①胰岛

5、素受体后磷酸化异常，50%PC0S患者脂肪细胞INSR丝氨酸磷酸化增强，而酪氨酸磷酸化异常；②PCOS患者脂肪细胞的葡萄糖载体蛋白4数目下降，影响糖代谢，产生IR;③游离脂肪酸增多，糖异生增加，血糖升高，引起高胰岛素血症。2多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的病理生理IR与高雄激素血症PCOS患者常有高胰岛素血症及胰岛素抵抗，胰岛素可通过多种方式影响卵巢功能，产生高雄激素血症：①胰岛素直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生雄激素合成增加；②胰岛素可通过胰岛素样生长因子（IGFs）系统影响卵巢功能产生雄激

6、素。近年来的研究表明［7］，IGFs在调节卵巢雄激素的生成中起重要作用。在卵巢水平胰岛素生长因子-l（IGF-l）的作用是协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌，同时IGF-1和胰岛素生长因子-2可诱导细胞色素P450裂解酶和羟化酶功能活化，在卵泡膜细胞内增强细胞色素P450cl7酶的作用，从而导致雄激素水平升高［8］。体外实验表明升高的胰岛素与IGF-1受体结合，刺激卵巢分泌雄激素，同时抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，使血中游离的有生物活性的雄激素增多；③卵巢内胰岛素受体后作用机制增强或者细胞内胰

7、岛素信号传递系统异常，或者细胞内酶复合物对胰岛素敏感性增强，使细胞色素P450cl7a酶活性异常，这些作用直接或间接促进促性腺激素的分泌及卵泡膜细胞合成分泌雄激素增加。④高胰岛素对肾上腺合成的脱氢表雄酮(DHEA)抑制作用消失致其水平升高。IR与高LH血症许多实验表明胰岛素可以增强LH对卵巢激素的合成刺激作用，研究发现脑垂体存在胰岛素及IGF受体，胰岛素及IGF-1与其受体结合，增强垂体LH释放。但是临床实验观察到不论是否存在IR，胰岛素增敏剂匹格列酮治疗PCOS病人后，血LH均降低［9］，提示血LH水平的降

8、低不依赖于胰岛素的分泌及敏感性，LH与IR可能没有直接的联系。IR与肥胖PCOS病人大部分伴有肥胖，其原因不明。近年来有人提出PCOS的肥胖与瘦素(leptin)和神经肽Y有密切关系，胰岛素瘦素NPY共同作用参与能量消耗和脂代谢，瘦素与胰岛素之间有双向调节，一方面胰岛素可以增加瘦素的mRNA的表迗，血浆瘦素增加，可作用于下丘脑受体，抑制下丘脑NPY的基因表达和释放，从而导致食欲下降，能量消耗增大和脂