浙食药监安函

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1、浙食药监安函〔2011〕3号关于征求《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》修改意见的函各市食品药品监督管理局：为加强注射剂等无菌药品的监督管理，我局制定了《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（征求意见稿）》（附件一），现发给你们。请你们组织辖区内相关生产企业及有关单位进行认真讨论，提出修改意见，并于2011年4月11日前反馈我局药品安全监管处。联系人：高素英、王清舟    电话：（0571）88903351、3348电子邮件址:gsy1218@yahoo.com.cn;wangqingzhou@hzda.gov.cn      

2、                         浙江省食品药品监督管理局                                         药品安全监管处  二○一一年四月二日    附件一冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（征求意见稿）为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的

3、最终处理或成品检验。1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。2.厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的

4、工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划,相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。2.2HVAC系统2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保

5、证系统符合规定的要求。2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/半年空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控

6、每班全程备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。2.2.5生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设送风机组故障的报警系统。生产过程中因故停机再次开启

7、空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停机24小时以上）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。2.3.2连续生产

8、时，注射用水系统应70℃保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止