眼睑皮肤恶性黑色素瘤早期检测进展

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1、眼睑皮肤恶性黑色素瘤早期检测进展AbstractEyelidmalignantmelanomaisrarebuthasagraveprognosis.Itisverydifficulttodifferentiateeyelidmalignantmelanomaandothertumorsinclinicalandpathological.Studiesonthecorrelatedgenes,tumormarkersineyelidmalignantmelanomasarerevieelan-Acontributed

2、totheeyelidmalignantmelanomasinonset,progressandearlydetectionalignantmelanoma;gene;earlydetection　　0引言眼睑皮肤恶黑瘤占眼睑肿瘤不到1%，占眼睑恶性肿瘤5.4%，发生率在我国居眼睑恶性肿瘤第4位，近年呈增加趋势。目前眼睑皮肤恶黑瘤的诊断即肿瘤病理活检及黑素细胞抗体HMB45，S-100蛋白免疫组化分析。近年肿瘤研究不断深入，更多肿瘤标志物、相关基因开始用在眼睑皮肤恶黑瘤的早期检测中。1B-RAF与眼睑皮肤恶黑瘤Raf

3、是一类进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是Raf-Ras-MEK-ERK-MAPK(MEK:mitogen/extracecullarsignal-regulatedkinase;ERK:extracecullarsignal-regulatedkinase;MAPK:mitogen-activatedproteinkinase)信号转导途径中的重要成员，在细胞增殖、分化、生长、及凋亡中起重要的调控作用。B-RAF原癌基因又名鼠类肉瘤滤过性毒菌（V-Raf）致癌同源体B1，受其上游RAS蛋白激酶的调控，为脊椎动物细胞中R

4、af家族成员，它可通过其mRNA的不同剪接产生大小不同的分子，行使不同功能。通过对肿瘤细胞株基因组DNA突变筛选后证明B-RAF原癌基因在60%以上的恶性黑色素瘤及少数的肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤中都有突变[1]。曾有试验将突变的B-RAF基因转染到黑色素细胞中，使其表型发生恶性转变，将该细胞株接种到裸鼠体内，发现其呈侵袭性生长，并导致肿瘤形成[2]。所有的B-RAF原癌基因突变都限定于激酶结构域内，主要突变发生在15（89%）外显子上，其中约92%位于第1799核苷酸上，导致其编码的谷氨酸被缬氨酸取代（

5、V600E），此种错义突变使B-RAF激酶活性发生改变，持续激活ERK、MEK和MAPK通道，使前有丝分裂原有效分裂能力增强，导致细胞异常增殖和分化，从而形成肿瘤。ERK被激活后活性增加，促进细胞增殖和侵袭、改变整合素的表达、降低E-钙黏素表达及增加基质金属蛋白酶（MMP）分泌[3]。采用特异性MEK激酶抑制剂阻断B-RAF突变引起的下游信号通路的激活，如口腔内给药CI1040就能有效抑制鼠的恶黑瘤肺转移，并能使已产生的肺转移灶缩小甚至消失[4]。而MAPK通路的激活被认为是促进细胞非控制性的分裂，它通过传递胞外分裂

6、信号在黑色素瘤细胞增殖过程中扮演重要角色。MAPK信号传递抑制剂如LeTx（炭疽致死毒素)及小分子MAPK激酶抑制剂均能触发人黑色素瘤细胞凋亡[2]。有学者通过研究spitzoid黑色素病变中B-RAF,N-RAS,和H-RAS3种基因的表达，发现spitzoid恶黑瘤及其转移癌中均有86%发生B-RAF或N-RAS变异，疑为恶黑瘤的色素性病变中35%存在B-RAF或N-RAS的变异，Spitz痣和非典型Spitz痣中均未发现3种基因的变异。Spitz痣和非典型Spitz痣及疑为肿瘤的病变中测到H-RAS变异率各为2

7、9%、14%及7%，spitzoid恶黑瘤中表达阴性。因此提示鉴别诊断良恶性spitzoid黑色素病变中B-RAF及相关基因变异分析可作为辅助诊断工具[5]。而Uribe等[6]认为B-RAF变异在良性和非典型黑素细胞痣及恶黑瘤三者中的表达并无统计学意义，且其变异情况与恶黑瘤Clark's分级无关。现有资料表明B-RAF突变状态与多种肿瘤的发生、发展及临床结局有关，可能是一种新的恶性肿瘤相关基因，新的基因治疗靶点。但对B-RAF突变的研究只有短时间几年研究，尚缺乏大规模、系统而深入的研究，仍有较多有争议的问题需进一步

8、阐明。2人端粒酶逆转录酶（hTERT）与眼睑皮肤恶黑瘤端粒是位于真核细胞染色体末端，由串联排列的重复DNA序列和端粒结合蛋白构成的特殊结构，在染色体复制及保护染色体稳定中起重要作用。正常人类体细胞每分裂一次丢失50～200bp，端粒缩短到一定程度后，细胞就会衰老死亡。端粒酶为一具有逆转录酶活性的核糖核蛋白体，以自身RNA组分为模板，逆转录合成端