p-糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用

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1、P—糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用摘要P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝，肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有调控作用。本文综述了P-糖蛋白对药代动力学的作用，药物间的相互作用及其对底物药效学的影响。关键词：P-糖蛋Q药代动力学药物间相互作用药效学1——刖目P糖蛋白(P-gp)由人类多药耐药基因-1(MDR-1)编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。P

2、-gp在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。P-gp在药物代谢中所起的作用括在肾脏中的尿液排泄机制，在肝脏中的胆汁排泄机制，口服生物有效性的吸收屏障和决定簇以及作用于血脑屏障限制药物在脑组织中的积聚［1］。？_§9所有的这些功能都有赖于其作为一种能量依赖型的外排泵的主动转运机制的发挥。P-gp这种转运功能一旦受到抑制即可带來显著的

3、临床药物相互作用，提高药物对脑组织的渗透力，增加药物在脑组织中的积聚。木文将主要介绍P-gp的基木特征及其在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有的重要意义及其药物间的相互作用。二本论2.1P-糖蛋白的基本特征2.1.1结构特征P-糖蛋白(由MDR1或ABCB1基因编码)，它是第一个被发现的人ABC转运蛋白(ATPbindingcassettetransporters)。MDR1基因定位于人7号染色体，编码由1280个氨基酸组成的分子量为170kDa的蛋內质，故P-糖蛋內又称P170。P—糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的

4、相互作用摘要P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝，肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有调控作用。本文综述了P-糖蛋白对药代动力学的作用，药物间的相互作用及其对底物药效学的影响。关键词：P-糖蛋Q药代动力学药物间相互作用药效学1——刖目P糖蛋白(P-gp)由人类多药耐药基因-1(MDR-1)编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。P-gp在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘

5、、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。P-gp在药物代谢中所起的作用括在肾脏中的尿液排泄机制，在肝脏中的胆汁排泄机制，口服生物有效性的吸收屏障和决定簇以及作用于血脑屏障限制药物在脑组织中的积聚［1］。？_§9所有的这些功能都有赖于其作为一种能量依赖型的外排泵的主动转运机制的发挥。P-gp这种转运功能一旦受到抑制即可带來显著的临床药物相互作用，提高药物对脑组织的渗透力

6、，增加药物在脑组织中的积聚。木文将主要介绍P-gp的基木特征及其在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有的重要意义及其药物间的相互作用。二本论2.1P-糖蛋白的基本特征2.1.1结构特征P-糖蛋白(由MDR1或ABCB1基因编码)，它是第一个被发现的人ABC转运蛋白(ATPbindingcassettetransporters)。MDR1基因定位于人7号染色体，编码由1280个氨基酸组成的分子量为170kDa的蛋內质，故P-糖蛋內又称P170。通过序列分析发现，P-糖蛋白的分子结构包括两个核苷酸结合区(NucleotideBi

7、ndingDomains,NBD)和两个跨膜区(MembraneSpanningDomain,MSD),每个跨膜区和核苷酸结合区各自包括六个疏水的跨膜部位和一个亲水的位于胞浆内的ATP结合位点，跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。每两个相邻的跨膜部位相对而形成一个环状结构，这样整个分子共具有六对跨膜a-螺旋，12次横跨质膜，在N端第一个跨膜环的细胞外侧发生糖基化。P-糖蛋白的基本序列为MSDI、NBDI、MSD2、NBD2。2.1.2生物化学特性研宄表明1molP—gp可水解1mol的ATP。己证实

8、人和小鼠提纯的P.gp的W个ATP部位均能水解ATP，但机制并不完全一致［2］。人类P-gp的突变将影响底物的特异性。2.1.3P-gp的转运机制不同的研允模型已被用于解释P-gp的转运机制。Rocpe描述的改变分配模型屮，P—gp的过度表达可导致膜电位的改变和/或细胞内pH的改变，最终改