表观遗传学在急性髓细胞白血病治疗中的应用

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1、表观遗传学在急性髓细胞白血病治疗中的应用张晓潇惠慧李慧刘啸中乐于小轩郭青龙（通讯作者）（江苏省肿瘤发生与干预重点实验室江苏南京210000）【摘要】表观遗传学修饰会在不改变DNA序列的基础上影响基因表达。DNA甲基化和组蛋白修饰是两种最重要的表观遗传学修饰途径。表观遗传学修饰发生异常是许多癌症重要的发病机理，其中包括急性髓细胞白血病（AML）。尽管对AML致病机理的研究已有重大进展，但是其治疗方法仍有很大的局限性。研究表明DNA甲基化和组蛋白甲基化或乙酰化的异常在AML的发展中发挥关键作用。目前，还没有治疗AML的表观遗传修饰药物上市，但是有两个DNA甲基转移酶抑制剂（阿扎胞苷和地丙他滨

2、）已经用于临床。在所有AML的表观遗传学修饰的研究中，组蛋白去乙酰化抑制剂是研究得最深入的，其他的药物如组蛋白甲基化抑制剂、组蛋白去甲基化抑制剂、突变的异柠檬酸脱氢酶抑制剂等还处于早期临床评价阶段。【关键词】急性髓细胞白血病；表观遗传修饰；DNA甲基化；组蛋白修饰【中图分类号】R55【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）23-0159-02急性髓细胞白血病（AML）是骨髓细胞发育成熟阻滞、骨髓中或/和外周血中原粒细胞累积诱发的一种白血病。AML是最常见的髓系白血病，占成人白血病的90%以及儿童白血病的15%〜20%。AML的致病机理还没有完全阐明，致病因素括化学药物及

3、辐射的刺激等，骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤也可以发展为AML[1】。同许多基因改造会导致致癌基因的激活或抑癌基因的失活一样，研究表明表观遗传修饰在癌症发展中扮演了重要的角色。表观遗传修饰是一种不涉及DNA序列变化、稳定并延续的调节过程，其主要途径括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化以及小分子调控非编码反义RNA的改变。表观遗传修饰异常在白血病进程中发挥的作用尚未完全清晰，还需对其进行更深入的研究以阐明该过程影响白血病发展的机制并提供预后的相关信总及潜在的治疗靶点。本综述主要阐述了0前对主要的表观遗传修饰异常在AML进程中发挥的作用的研究，并讨论了相应的表观遗传治疗［2】。1.

4、DNA甲基化在AML进程中发挥的作用DNA甲基化是在DNA的嘌呤或嘧啶残基上增加一个甲基，进而损害基因的转录和翻译，这个过程是细胞生长和分化必要组成部分。DNA低甲基化会影响染色体的稳定性，并且在癌变中发挥重要作用。癌细胞还可通过DNA甲基化的整体改变或基因组特定区域的过甲基化，使DNA甲基化发生异常。因此可以判断异常的DNA甲基化可以通过沉默抑癌基因来达到促进癌变的作用。相比正常的造血细胞，AML细胞中奋更多的过甲基化的抑癌基因启动子。然而，研宄发现，AML细胞内过甲基化的启动子并不总是能够沉默关键基因，尤苏是一些体内的抑癌基因。因此，只冇部分启动子过甲基化的基因被认定在肿瘤发展过程中

5、发挥重要作用。抑癌基因的过甲基化除了在AML的发展过程中发挥作用，还与AML的不良预后息息相关。2.AML中影响DNA甲基化的基因突变2.1DNA甲基转移酶（DNMT）突变DNA甲基化是DNMT诱导的，这个过程是将甲基添加到嘧啶残基上，进而导致靶标基因的表观遗传沉默。在已知的三种DNMT中，DNMT1主要作用于DNA复制吋的甲基化作用中，而DNMT3A和DNMT3B一般与未甲基化的DNA的重新甲基化作用有关。DNMT3A是AML中最常见的突变基因之一。有报道称，在诱导化学疗法中,伴随DNMT3A突变的AML病人会受益于柔红霉素剂量的强化［3］。2.2TET2TET1-3蛋白的基因可以编码

6、表观遗传“eraser”酶，这种酶可以通过催化5-甲基胞嘧啶向5-羟甲基胞嘧啶的转化来诱导羟甲基化作用，7%-23%的AML病人中存在TET2突变。最近的研究表明，TET2突变在细胞遗传学正常的AML中发生频率更高，并且与AML病人的高龄化以及体内高白细胞计数和低血小板计数奋关［4】。1.2IDH1和IDH2NADP+依赖性的的IDH1和IDH2可以催化三羧酸循环中异柠檬酸盐向α-酮戊二盐(α-KG)的转变，并且参与了细胞中抑制氧化损伤的过程。IDH突变会提供新的酶活性以催化α-KG向它的D型立体异构体2-HG转变。2-HG可以抑制几种关键的表观遗传修

7、饰因子，病人血清中的2-HG水平还可以作为生物标记物来监视疾病进展和治疗响应［5】。2.表观遗传学治疗3.1DNMT抑制齐!J阿扎胞苷及它的脱氧类似物地西他滨是两种研究最为广泛的DNMT抑制剂,这两种药在美国被批准用于临床治疗恶性血液疾病。阿扎胞苷代谢后产生地西他滨，而三磷酸化产物可以整合入DNA,随后与DNMT在C-6位共价结合。活性代谢物的编入在高浓度吋会导致细胞毒效应，而在低浓度吋，则会在DNA复制后减少DNA甲基化，进而降低