难治性急性髓细胞性白血病的治疗

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1、难治性AML的治疗进展衣晨近几十年来，化疗在白血病中取得了巨大进展，约70％的急性髓系白血病能达到完全缓解(CR)，但仍有20％～30％的初治病例不能达到CR，并有相当一部分达CR的患者最终复发，这部分病例属于难治性白血病，其治疗是目前白血病研究的重点和难点诊断标准2004年中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的难治性AML诊断标准包括:经典方案诱导化疗2个疗程未获CR的初治者;第1次CR后6个月内复发者(早期复发);第1次CR后6个月后复发,但经正规诱导化疗失败者(晚期复发);2次或多次复发者。符合上述条件之一即可诊断为

2、难治性AML难治性AML的治疗1234挽救性化疗分子靶向治疗免疫治疗造血干细胞移植1、挽救性化疗以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的联合化疗挽救性化疗拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等新的药物治疗1.1以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的联合化疗中等剂量(0.5~1g/m2，q12h)或大剂量(3g/m2,q12h)的Ara-C与其他药物联合常与Ara-C联合应用的药物主要有去甲氧柔红霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等研究中位年龄病例数化疗方案CR+CRp（％）中位生存期（月）Karanes4816

3、2HIDAC328Kern50254HIDAC＋MTZ505.1Amadori2432MEC(MTZ+VP16+HIDAC)669Thomas5162EMA(大剂量MTZ+中等剂量Ara-c+VP16)638.11.2新的化疗药物近年来,国内外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案,利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强,在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效1.2.1嘌呤核苷酸类似物氟达拉滨（FLU）是一种单磷酸盐嘌呤类似物,FLU与Ara-C和粒细胞集落刺激因子(G-C

4、SF)合用具有协同作用,在复发和难治性急性白血病患者的CR率达50%～80%国内孟凡义等用FLAG方案治疗86例复发、难治性急性白血病,CR率达47.6%,部分缓解(PR)率达8.1%,该研究还发现FLU联合Ara-C0.5～1.5g/d与2～3g/d、加用或不用G-CSF治疗复发、难治性急性白血病获得的CR率相似,加大Ara-C剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。1.2.2拓扑异构酶抑制剂拓扑替康(TPT)是细胞核拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,通过与DNA/拓扑异构酶Ⅰ聚合物形成稳定的共价复合物,使该复合物不能再分离,阻断新的子代DNA合

5、成及拓扑异构酶Ⅰ的循环利用,导致细胞死亡Giles等应用FLU联合TPT和Ara-C治疗17例复发和难治性AML患者的CR率为35%1.2.3脱氧胞苷拟似物吉西他滨(dFdC)是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属嘧啶类抗代谢肿瘤药物,在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷(dFdCDP)。dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的产生受到抑制而发生细胞凋亡。Apostolidou等采用MG(MTZ+dFdC)方案治疗12例难治性AML,3例(25%)CR2、分子靶

6、向治疗法尼基转移酶抑制剂1FLT3抑制剂2针对MDR1的靶向治疗3Bcl-2抑制剂42.1法尼基转移酶抑制剂(FTI)30%人类肿瘤皆与ras基因突变、ras蛋白表达水平增高有关。ras蛋白在法尼基修饰后才能定位于细胞膜内侧,从而发挥促进生长的作用,导致肿瘤细胞恶性增殖。FTI以法尼基转移酶为作用靶点抑制修饰酶作用,从而抑制ras突变性肿瘤以及一些ras上游某种蛋白过度表达的肿瘤细胞生长,对正常的细胞无明显毒性Tipifarnib是口服的法尼基转移酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞增殖活性。Harousseau等用Tipifarnib治疗2

7、52例难治、复发AML患者（600mg每天2次,连续用21d,28d为1个疗程）,结果4%的患者获得CR/CRp,获得CR/CRp的患者,中位生存期达369dTipifarnib单药治疗难治、复发AML,可使部分患者获得持续CR/CRp,并且可以延长生存期。2.2FLT3抑制剂Flt3是一种酪氨酸激酶受体，表达于骨髓早期造血干/祖细胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖细胞上高表达，对造血干/祖细胞的增殖与分化起重要作用FLT3基因高表达常见于多种急性白血病，FLT3基因突变可见于30％AML病人，是60岁以下的AML预后不良的独立危险因素

8、体外实验表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性对白血病细胞株具有细胞毒作用CEP-701（lestaurtinib）是一种新的口服FLT3抑制剂，可选择性地抑制FLT3的自磷酸化B.DouglasSmith等使用CEP-701单药治疗难治