第9章 难治性急性髓细胞白血病

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1、第九章难治性急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病（AML）是一组骨髓造血干/祖细胞分化停滞于较早期髓系原始、幼稚细胞的肿瘤性疾病，其发病机制尚不完全清楚，但在许多情况下，由于染色体易位或其他遗传学异常，从而激活异常基因而发病。这种分化停滞可导致两种病理过程：首先，正常血细胞生成减少，引起不同程度的贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，第二，肿瘤细胞增殖加快，同时凋亡减少，从而蓄积于各种器官。本病起病急、自然病程短，临床上以贫血、出血、发热、肝脾肿大和外周血或/和骨髓可见多量异常的原始和幼稚细胞为特征。近年来，对本

2、病的病理生理学认识已有明显的改善，同时开拓了一些新的治疗方法。尽管如此，目前的治疗结果仍然不满意，尤其在老年患者和原发难治或复发的患者。一、难治原因分析（一）诱导缓解治疗的疗效难以进一步提高除了急性早幼粒细胞白血病（APL）以外，目前其他类型AML诱导缓解治疗的标准方案仍然是“3+7”方案（3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷）。诱导缓解治疗的目的是将骨髓中的所有造血细胞“清空”，使残留的正常造血细胞在骨髓中重建造血，最后达到完全缓解（原始细胞<5%）。年轻（18~60岁）的成人AML患者，在接受标准化疗后完全缓

3、解（CR）率可达75%~80%。尽管目前有诸多临床试验选用不同的蒽环类药物如去甲氧柔红霉素（IDA），或加用大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）/足叶乙甙（VP16），或单一使用大剂量HD-Ara-C来替代标准方案进行诱导治疗，试图进一步提高CR率，但大多数结果并不令人满意。即使一些临床试验在诱导治疗期间使用新型化疗药物或者加大化疗剂量后能显示出疗效改善、无病生存（DFS）率提高，疾病负荷降低，但总体生存（OS）率并没有显著提高。这些临床研究结果提示：在这一群体中，目前很难通过进一步加强化疗力度来改善总体疗

4、效。儿童AML与成人AML一样，38阿糖胞苷（Ara-C）和蒽环类药物也是诱导缓解治疗的主要药物，不同的是，通常加用第三种药物：VP-16或者6-巯基鸟嘌呤（6-TG）。这样的治疗方案已经可以使75%~92%儿童AML患者达CR，进一步提高化疗强度可能会改善长期DFS，但不能提高CR率，甚至因毒性导致死亡而降低CR率。标准的诱导缓解方案治疗老年（＞60岁）AML患者，CR率只有38%~62%，在高龄患者（≥80岁）CR率更低，仅为30%。老年患者CR率降低主要与疾病原发耐药危险性和因全血细胞减少而死亡的危

5、险性增高有关，因为这些病人在诊断时往往存在预后差的细胞遗传学改变和差的一般状况（PS），或者在AML诊断前已患有骨髓增生异常综合征或其他骨髓增殖性疾病。在老年患者用更强烈的诱导缓解治疗方案反而不利，而需寻找新的治疗策略以提高CR率。在非APL的AML患者中，不管为哪一个年龄组患者，诱导缓解治疗失败的原因除了因毒副作用而死亡以外，主要为对多种化疗药物耐药（MDR）。膜P糖蛋白（P-gp）的过多表达是MDR的典型标志。P-gp属于磷脂的糖蛋白，其在细胞膜的功能为排出泵。在对化疗耐药的患者中，白血病细胞常伴有P

6、-gp过多表达。在诱导缓解治疗方案中应用MDR调节剂（如环孢菌素A或其类似物PSC833）以克服化疗耐药而提高CR率是目前原发耐药患者治疗中的一个主要举措，遗憾的是迄今尚未在前瞻性比较研究中有可重复的成功疗效的结果。由于这些调节剂对化疗药物药代动力学的影响及它们自身的毒副作用，故实验组患者的化疗药物的剂量必须减少。剂量减少及早期毒性的增加均使任何可能获得的好处受到影响。APL是AML的一个特殊类型，临床上以原发纤溶亢进或弥漫性血管内凝血（DIC）等凝血异常为特征，早期死亡率高，在全反式维甲酸（ATRA）治

7、疗本病以前，它被认为是预后最差的一种AML亚型。目前，ATRA+含蒽环类药物的化疗方案是APL诱导缓解治疗的标准方案，CR率高达90%以上。诱导缓解治疗失败的主要原因是致死性的出血、感染和维甲酸综合征（RAS），而不是原发耐药（＜1%），似乎已没有空间来进一步提高CR率。（二）缓解后的细胞毒治疗难以清除白血病微小残留病灶目前，AML患者CR后有3种治疗选择：①在短期（4~6个月）内进行2~3个疗程的化疗；②自身造血干/祖细胞移植（Auto-HSCT）；③异基因造血干/祖细胞移植（Allo-HSCT）。这些

8、治疗措施的目的均为了最大程度减少或根治白血病微小残留病灶（MRD），以减少复发率，达到长期生存或治愈。在年轻的成人AML患者，最常见的是给予比诱导缓解治疗更强烈的38化疗方案（如HD-Ara-C）进行2~3个疗程化疗，低危组（根据细胞遗传学分层）AML，复发率（RI）≤25%，4年OS率≥70%，中危组分别为50%和40%~50%，高危组分别为＞70%和＜20%。大宗III期临床研究资料显示，总体上年轻AML患者的4年OS率为