atf3基因在尿道下裂患者体内表达情况的研究综述

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1、ATF3基因在尿道下裂患者体内表达情况的研究综述长沙医学院湖南长沙410000【摘要】研究在尿道下裂皮组织中激活转录因子3(Activatingtranscriptionfactor3,ATF3)的表达情况，探索ATF3与散发的单纯性尿道下裂之间的关系。将来进一步研究尿道下裂中ATF3产生的分子基础和ATF3相关的信号转导通路，有可能揭示散发的单纯性尿道下裂的病因。【中图分类号】R322.6+3【文献标志码】A【文章编号】2096-0867(2016)-06-384-021、ATF3的研究进展激活转录因子3(ATF3)是碱性亮氨酸拉链区

2、(bZIP)家族中ATF/CREB亚家族的成员之一，人全长ATF3基因有4个外显子，该基因编码的蛋白由181个氨基酸组成，其分子量2IKDa。ATF3参与维持组织内环境稳定、损伤修复、细胞黏附及凋亡，一般情况下由静止期细胞表达，在大部分正常细胞中呈低浓度稳态表达。ATF3最初从经TPA处理的HeLa细胞分离获得，至今已先后在大鼠和小鼠中克隆了ATF3的同源基因LRF.1和LRG—21、CRG-5、TI一241,其氨基酸序列与人ATF3同源性高达95%,因此统一命名为ATF3[1]。在大部分正常静息细胞中ATF3呈稳态表达，mRNA的基础

3、水平非常低。既往研究表明：当细胞受到体内外损伤性压力信号刺激时，ATF3的mRNA水平显著的上升。在动物模型中，很多病理性损伤可诱导组织细胞表达ATF3;在体外培养的细胞中，生长刺激因子、细胞因子、遗传毒性因子、病毒蛋白和信号分子等可诱导ATF3表达。诱导信号不仅增加ATF3转录，还可以增强mRNA的水平与稳定性。ATF3的靶基因为gaddl53/chop,AP-1和C/EBP-ATF复合位点是其启动子的二个功能重要的结合部位，ATF3通过与gaddl53/chop启动子相应位点的结合而发挥转录抑制作用。此外，gaddl53/chop还

4、能与ATF3形成异二聚体，使ATF3失去与DNA相应位点结合的能力，从而抑制ATF3的功能。ATF3还能通过选择性剪接体对靶基因的转录发挥间接调控作用。ATF3Zip是ATF3选择性剪接异构体，为缺乏c端Zip区域的截短蛋白，因此不能抑制转录，但它能通过将一些负调因子与启动子隔离而间接发挥对启动子的激活作用。ATF3还有2个选择性剪接异构体，通过抑制CREB结合蛋白/P300共激活剂的募集反应对抗NF—KB依赖性的抗凋亡机制，使细胞对TNF-的凋亡效应更加敏感［4］。ATF3调控的下游基因还包括MMP2、

5、maspin、PAI-1、MTA—I和B—catenin等。2、ATF3的生理功能在许多研究中证明ATF3的过表达会促进细胞凋亡，在动物模型试验中，ATF3在老鼠中过表达会导致心脏传导和收缩功能障碍［5】，在老鼠肝脏中过表达会导致肝脏功能障碍［6］等等。另外一些研究中也发现，ATF3具有抗细胞凋亡的作用。Nobori等［7］在建立的心肌细胞ATF3表达系统中，发现ATF3过表达不会诱导细胞凋亡，而且能抑制阿霉素对心肌细胞诱导的凋亡。在细胞凋亡中ATF3究竟起何种作用，研究者们发现在非恶性的上皮细胞中ATF3是促进凋亡的，而在高度恶性的上

6、皮细胞中则没冇这项作用。所以他们认为在细胞中ATF3是表现为促进凋亡或抑制凋亡可能与细胞所处的微环境有密切的关系［8】。ATF3是一个高度保守的转运蛋白，在大多数细胞中的表达水平是很低的，但细胞在应激反应吋，会发生向上的调节。这种反应对于细胞的结局是双重作用，要么细胞循环终止或凋亡，要么细胞存活或增殖。ATF3就是主要通过调整增殖和凋亡信号之间的微妙平衡关系，影响肿瘤的发生和发展。有研究表明,ATF3的表达上调可抑制HCC1395乳腺癌细胞的转移和侵袭［10］;可加速人前列腺癌PC3细胞［12］及人卵巢癌细胞［13］的凋亡；Botton

7、e等［11】在研究中发现转染过表达ATF3的大肠癌细胞株HCT-16生长明显受到抑制。但是，也奋不同的研究结果表明，ATF3过表达可增强前列腺癌细胞在体外的侵袭能力及肺部侵袭能力［15］;在敲除ATF3基因的小鼠皮下注射结肠癌细胞HT29会导致肿瘤细胞增长抑制，存活期延长［16］。3、ATF3与先天性尿道下裂的关系先天性尿道下裂的发生在于胚胎早期各种因素作用下尿道海绵体融合中断，发生管化异常，前尿道发育不全而导致尿道开口达不到正常位置，尿道开口异常。许多学者们认为ATF3基因是先天性尿道下裂病因中的一个关键调控基因。Beleza-Mei

8、reles等［5】对330例尿道下裂的儿童患者及380例对照儿童外周血进行了SNPs序列测序的相关性分析，其结果表明ATF3基因的变异是尿道下裂的危险因素之一，该基因导致细胞的生存、死亡、应激，上皮及间质细