遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展

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1、遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展【关键词】遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占5%～10%,其中遗传性非息肉性结直肠癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC）也称Lynch综合征,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,约占全部结直肠癌的1%～5%。HNPCC在我国并未引起足够的重视,常常漏诊。随着科学技术的进步以及分子遗传学的快速发展,我国的结直肠癌专家们也开始注意到HNPCC,正确认识HNPCC的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法对有效防治结

2、直肠癌有十分重要的意义。在发现和处理结直肠癌患者的同时,应该想到如何鉴别散发性结直肠癌和HNPCC,因为此病的临床表现及处理与一般的大肠癌有所不同,而且有利于发现患者家族中的现症患者和即将发生的患者,及时采取积极的防治措施,降低结直肠癌的发病率。　　1病因及发病机制HNPCC在西方国家报道较多,据文献统计,约占结直肠癌的0.3%～5.8%［1］,国内有关HNPCC的报道较少,约占同期收治结直肠癌的2.4%。综合世界各地报道,HNPCC约占所有结直肠癌的1%～5%［2］。目前认为HNPCC的产生和多种因素所导致的错配修复基因（m

3、ismatchmatchrepairgenes,MMR）基因突变有关。由于HNPCC家族的前几代人患胃癌较多,而胃癌的发生被认为是与饮食习惯关系最密切的恶性肿瘤,所以有人认为:HNPCC和饮食习惯关系最为密切。MMR基因突变使得MMR蛋白表达缺失并造成了DNA重复序列（也称微卫星位点,microsatellitessite）的修复错误,从而导致患者DNA出现微卫星不稳定（microsatellitesinstability,MSI）,MSI是HNPCC的基因标志［3］。文献报道含有MMR基因突变的患者较未突变者更容易发生结肠腺

4、瘤,并且发现年龄提前,腺瘤多位于近侧结肠且较大,多为绒毛状或伴有高度不典型增生等癌前病变表现［4］,而结肠腺瘤恶变是HNPCC家族患者患结肠癌的主要途径。在所有结直肠癌患者中约1%～5%的患者可以检测到MMR基因缺陷［5］。MMR基因是生物进化过程中的保守基因,具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性,维持基因组稳定性,降低自发性突变的功能［6］。但是目前认为单独MMR缺陷不足以引起肿瘤,因为这种缺陷主要通过两条途径促进肿瘤的发生与发展:一个为增加癌基因和抑癌基因的突变率,另一个是某些决定性基因如TGF-βⅡ型受体基因,在

5、MMR缺陷时容易出现复制错误。TGF-βⅡ型受体基因突变在肿瘤的发生发展中是关键的一步。现将与HNPCC相关的MMR基因简介如下。（1）hMSH2是第一个被分离的人类MMR基因,它位于人类染色体2p21-22,其基因组DNA全长约73kb（不包括启动子）,含16个外显子。cDNA全长3111bp,含有2727bp的开放阅读框架（ORF）,翻译后编码一种由909个氨基酸组成的蛋白质［7］。目前已检测到hMSH2的突变为MMR中最易检测的突变,其突变检出率为21%～54%。这种突变主要为单碱基的改变和由于碱基的缺失和插入引起的移码

6、突变,导致下游提前出现终止密码,而使蛋白截断或功能缺失。hMSH2的突变主要位于其后面的外显子上。（2）hMLH1位于3p21-23,其基因组DNA全长约58kb（不包括启动子）,含19个外显子。cDNA有2268bp的开放阅读框架,编码蛋白含756个氨基酸［8］。hMLH1的突变是研究的又一个热点,主要为错义突变和碱基的缺失或插入造成的移码突变及杂合性缺失,导致hMLH1蛋白的改变而使肿瘤发生。（3）Gupla等［9］认为,hMLH6或hMSH3的突变仅导致MMR基因的部分缺失。他们发现新的hMSH2的错义突变可导致hMSH

7、2-hMLH6、hMSH2-hMSH3依赖的MMR失活。提示了部分hMLH6的突变造成的肿瘤易感性与hMSH2相似。Koladner等［10］认为,hMLH6突变的发生较晚,在有家族史但不符合Amsterdam标准的大肠癌中起作用。（4）S1及hPMS2的突变比较罕见。hPMSl基因定位于2q31-33,ORF长2795bp，编码的蛋白质含932个氨基酸;hPMS2基因定位于7p22,ORF长2586bp，编码的蛋白质含862个氨基酸;GTBP基因与hMSH2基因相隔1mb，其cDNA长4.2kb，蛋白质分子量为160kd。　

8、　2临床表现HNPCC的主要表现:（1）常染色体显性遗传,外显率70%～90%。（2）息肉发生率与正常人比较差异无显著性。（3）其基因携带者大肠癌的发病年龄比散发结直肠癌要年轻,多为45岁左右。（4）70%的结直肠癌患者发生在脾曲近端,1/3结直肠癌患者发生在盲肠。同时性或异