错配修复基因在中国人可疑遗传性非息肉病性结直肠癌中的表达及临床意义

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文错配修复基因在中国人可疑遗传性非息肉病性结直肠癌中的表达及临床意义姓名：管莎莎申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：戴广海2012-05-30军医进修学院硕士学位论文错配修复基因在中国人可疑遗传性非息肉病性结直肠癌中的表达及临床意义中文摘要【背景与目的】遗传性非息肉病性结直肠癌(Hereditarynon—polyposiscolorectalcancerHNPCC)是一种常染色体显性遗传性疾病，约占所有新诊断大肠癌的2％一5％，是由DNA错配修复(MismatchrepairMMR)系统关键基因的种系突变引起，目前已有几种诊断标准被应用于筛选可

2、疑HNPCC患者。本文旨在探讨我国可疑HNPCC患者的高危因素以及MMR蛋白(MLHl、MSH2、MSH6、PMS2)在该人群中的表达，研究几种诊断标准及免疫组化法在HNPCC遴选中的价值，为临床筛查HNPCC提供更简单、快速、准确的筛检策略。【方法】根据修改的Bethesda指导纲要收集2002年1月至2009年12月我院收治的疑4以HNPCC大肠癌病例，进行临床信息的采集和随访。应用免疫组化法检测上述大肠癌组织中MLHI、MSH2、MSH6、PMS2蛋白的表达，采用SPSSl6．O软件包分析蛋白表达与临床病理特征及总生存期(Overalsurvival0s)的关系。【结果】1．7

3、2例患者I@IR蛋白共表达缺失率为59．7％(43／72)，单因素分析显示MMR(+)组平均发病年龄显著高于MMR(一)组(59vs46岁，P=O．000)；NdR蛋白共表达缺失率，右半结肠癌明显高于直肠癌(82．8％vs37．5％，P<0．05)，低分化癌明显高于中高分化癌(73．5％vs47．4％，P=O．031)，黏液腺癌明显高于腺癌和混合型癌(100％vs51．1％和68．4％，P=0．047)，TNM分期I一Ⅱ期组织明显高于Ill-IV期组织(72．5％vs43．8％，P=O．017)，T3-4期组织明显高于T1-2期组织(66．1％vs37．5％，P=0．048)，NO期

4、组织明显高于NI-2期组织(70．7％vs45．2％，P=O．033)。LogiStic多因素分析发现年龄、发病部位、T分期、TNM分期是MMR蛋白表达的独立影响因素(P=0．000，P=0．005，P=O．005，P=0．012)。截至2011年12月31日，2例失访，10例死亡患者的平均生存期27．3士46．2月，60例健在患者生存2—33年；MIdR(一)组5年生存率93％，MMR(+)组为78％。单因素分析显示MMR(一)组较MMR(+)组OS有延长趋势(中位0S未到达，P=0．107)；分层分析显示右半结肠癌、低分化癌、混合型癌、T3-4期癌中，删R(一)者均较MMR(+)

5、者Os明显延．毫．军医进修学院硕士学位论文长(P=0．041，P=0．005，P=0．001，P=0．039)。2．A组MMR蛋白共表达缺失率为87．5％(14／16)，B组为54．2％(13／24)，c组为50％(16／32)；A、B组间和A、c组间MMR蛋白共表达缺失率有显著差异(P=0．040，P=0．013)，B、C组间MMR蛋白共表达缺失率无显著差别。3．MLHl蛋白表达缺失率为15．3％(11／72)，MLHl表达与临床病理特征无相关·t9_。MSH2蛋白表达缺失率为34．7％(25／72)，单因素分析显示，MSH2(+)组平均发病年龄显著高于MSH2(一)组(56vs4

6、3岁，P=0．000)；LogiStic多因素分析发现年龄是MSH2蛋白表达的独立影响因素(P=0．001)。MSH6蛋白表达缺失率为23．6％(17／72)，单因素分析显示，MSH6(+)组平均发病年龄显著高于MSH6(一)组(54vs44岁，P=0．011)；MSH6表达缺失率，黏液腺癌明显高于腺癌和混合型癌(66．7％vs21．3％和15．8％，P=0．031)，单发癌明显高于多原发癌(38．2％vsl0．5％，P=0．011)；LogiStic多因素分析发现病理类型和多原发癌是MSH6表达的独立影响因素(P=0．003，P=0．024)。4．PMS2蛋白表达缺失率为34．7％

7、(25／72)，单因素分析显示，PMS2(+)组平均发病年龄显著高于PMS2(一)组(54vs47岁，P=0．050)；右半结肠癌PMS2蛋白表达缺失率明显高于直肠癌(55．2％vs8．3％，P<0．05)；Logistic多因素分析发现年龄和发病部位是PMS2蛋白表达的独立影响因素(P=0．033，P=0．001)；单发的PMS2蛋白表达缺失率为12．5％(9／72)，占所有MMR蛋白表达缺失的20．9％(9／43)。【结论】家族史、低龄、右半结肠肿瘤、