遗传性结直肠癌的基因诊断及治疗进展

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1、万方数据遗传性结直肠癌的基因诊断及治疗进展潘桃胡跃袁瑛张苏展【主题词】结直肠肿瘤；遗传学；病因学；诊断；治疗【Subjectwords】Colorectalneoplasms；Genetics；Etiology；Diagnosis；Therapy据2009年统计，全世界已有超过100万人患结直肠癌¨J，其中与遗传相关的结直肠癌约占结直肠癌的20％旧1。这部分存在家族遗传倾向的患者有明显的家族史，但不符合表型诊断标准，对该部分患者早期诊断、早期治疗会大大改善其预后。近年来，随着分子生物学及基因组学的发展，遗传性结直肠癌的分子基因病因已有部分明确，进而

2、对遗传性结直肠癌的分类、命名和筛查诊治有了新的认识和改变。遗传性结直肠癌的治疗中手术是关键，但是手术时机和手术方式的选择，以及如何最大程度地减少复发及并发症的发生，均有争论。我们重点阐述近年来其筛查诊治的变化更新。一、分类与命名遗传性结直肠癌的分类方法繁多，美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)结直肠癌筛查指南认为主要包括：遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynon—polyposiseoloreetalcancer，HNPCC)、经典型家族性腺瘤性息肉病(classicalf

3、amilialadenomatouspolyposis，CFAP)、衰减型家族性腺瘤性息肉病(attenuatedfamilialadenomatouspolyposis，AFAP)、MUTYH相关性息肉病(MUTYH—associatedpolyposis，MAP)、P—J综合征(Peutz—Jegherssyndrome，PJS)、幼年息肉综合征(juvenilepolyposissyndrome，JPS)和不明原因的阳性家族史结直肠癌。其中，HNPCC是临床最常见的遗传性结直肠癌，约占全部结直肠癌的5％～15％E3J。HNPCC是一种常见的常

4、染色体显性遗传性疾病，又名Lynch综合征。美国国家卫生局重新阐述和定义了Lynch综合征，加入了基因诊断，认为仅包括那些具有结直肠癌倾向，或被诊断为结直肠癌或DOI：10．3760／cma．j．issn．0253-3766．2013．10．001作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科通信作者：张苏展，Email：suzhan_zhang@163．corn．专题综论．Lynch综合征相关的恶性疾病，并具有DNA错配修复(mismatchrepair，MMR)基因突变的患者(表1)。这一新的定义较原有的定义范围缩小。此外，增加

5、了家族遗传性结直肠癌x型，指通过基因测序、肿瘤免疫组化(immunohistochemical，IHC)或微卫星不稳定(mierosatelliteinstability，MSI)检测，均无遗传性MMR基因缺陷证据的患者。这类患者中约有50％符合AmsterdamI诊断，但基因突变类型尚不清楚。有研究表明，该类患者与MMR突变的患者相比，结直肠癌发病率较低，无增加结肠外肿瘤的风险‘41(表1)。二、筛查指南的变迁HNPCC的筛查标准不断更新，自1991年HNPCC国际合作组织制订了Amsterdam标准以来，该标准一直作为HNPCC诊断的金标准．，

6、但是随着分子水平对HNPCC的理解，Amsterdam标准已不能适应HNPCC的筛选和诊断。以后又制订了Bethesda标准，将肠外肿瘤也列入了HNPCC的范畴，但该标准还不能包括所有I-INPCC患者。2003年中国抗癌协会结直肠癌专业委员会针对我国具体国情，提出了中国人HNPCC家系筛查标准口J。三、基因遗传学1．HNPCC：HNPCC的基因遗传为常染色体显性遗传，因MMR基因突变所致。在Lynch综合征中，常见突变位点可通过IHC检测(表1)。单位基因突变与等位基因突变会对表型产生不同的影响(表1)，但后者纯合子的遗传较少见。突变的基因导致M

7、SI的产生，可通过PCR来检测。但MMR和MSI检测结果常不一致∞‘7J，因此两种方法一起检测可增加敏感度。大约20％的散发性结直肠癌存在MSI或MMR异常，原因之一是MLH。启动区的甲基化会导致该蛋白的缺失，但该缺失不具备遗传性旧J，此外还存在特异性的BRAF(V600E)基因突变，据此可与Lynch综合征相鉴别一J。万方数据主堡胜擅盘查垫!!生!Q旦笠!!鲞筮!Q翅垡!也』Q!!!!：Q!!!鲢!!!!!：y!!：!!：盟!：!Q表1结直肠癌家族倾向综合征的基因特点注：MMR：错配修复基因；APC：结肠腺瘤性息肉病基因Muir．Torre和Tu

8、rcot综合征被认为是Lynch综合征表型的突变，与经典的Lynch综合征有相同的MMR突变，但具备特异的临床表现(表1)