消化系统肿瘤的分子靶向药物治疗课件

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1、消化系统肿瘤的分子靶向治疗消化内科徐州矿务集团总医院徐州医学院第二附属医院王艳斌WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人（61％）全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人（68％）分子靶向药物治疗概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种

2、全新的生物治疗模式。靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：小分子化合物(smartdrugs)单克隆抗体（Mab）Folkman,J.Tumorangiogenesis:therap

3、euticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:120

4、7–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新

5、生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(远道种植)(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(再次形成新生血管)(远道种植)(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程单克隆抗体单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。单克隆抗体（mon

6、oclonalantibodies）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）肿瘤发展及侵袭转移的分子机制1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度

7、表达而获得自主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤的基因类型分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤组织各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200

8、520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin消化系统常用分子靶向药物一、Bevacizumab（贝伐单抗）Avastin：阿