异黄酮no供体衍生物的合成及其初步生物活性

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1、异黄酮NO供体衍生物的合成及其初步生物活性【关键词】异黄酮;NO供体;合成;抗肿瘤活性　异黄酮是广泛存在于豆类中的植物雌激素，也是多种中草药的有效成分，能够调整人体的内分泌，具有防治妇女更年期综合症[1]，降低血脂，减少冠心病的发生，防治骨质疏松症，抗癌和止痛消肿等活性[2]。研究表明金雀异黄素、染料木素、大豆苷元和鸡豆黄素A等天然异黄酮具有良好抗肿瘤活性，并且是一种强力酪氨酸蛋白激酶(PTK)抑制剂，可以抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性和抑制肿瘤细胞的DNA合成、抑制肿瘤新生血管生成[3]。NO是体内重要的细胞信使分子和效应分子，参与调节多种生理功能，

2、具有重要的生理和药理作用,如果体内NO不足可能引发高血压病、动脉粥样硬化、冠心病、急性心肌梗塞、肺肾疾病以及男性性功能异常等疾病[4]。近年来的研究发现，NO在免疫系统中发挥着重要的作用，在免疫细胞、内皮细胞以及其他释放NO的细胞中表现出多方面的抗肿瘤作用，例如抑制肿瘤细胞的增殖[5]，增强巨噬细胞对于肿瘤细胞的毒性，抑制血管生成和转移并加速肿瘤细胞的凋亡，实验证明抗肿瘤药物与NO供体联合用药，其抗肿瘤效果更好[6]，因此，NO供体型药物在肿瘤治疗中受到越来越多的关注。基于以上考虑，本文以7-羟基-4’-甲氧基异黄酮为母体，利用协同前药(mutua

3、lprodrug)的设计原理，在7位羟基上连接NO供体片段，合成两个NO供体型异黄酮类衍生物，即7-[(2-硝基氧基)乙氧基]-4’-甲氧基异黄酮(6a)及7-[(3-硝基氧基)丙氧基]-4’-甲氧基异黄酮(6b)，合成路线见图1，初步研究了目标产物体外释放NO体外活性和体外抗肿瘤活性。图1目标化合物的合成路线　　1仪器和试剂　　美国Perkin公司傅立叶变换红外光谱仪，瑞士Bruck公司超导核磁共振仪，日本Shimadzu公司质谱分析仪，德国Heraeus公司恒温CO2培养箱：美国BIO-RAD公司酶联免疫检测仪，日本Olympus公司倒置显微镜

4、。所用试剂均为市售化学纯，必要时经无水处理。　　2方法　　2.17-羟基-4’-甲氧基异黄酮(4)的合成将间苯二酚22g(0.20mol)和对甲氧基苯乙酸32.8g(0.20mol)置于三颈瓶中，用70mlBF3·Et2O中，恒温80℃下电磁搅拌反应6h，生成脱氧安息香(TLC跟踪反应进程)。冷却至10℃，加入DMF(300ml)和BF3·Et2O(100ml)，升温至50℃，滴加干燥的甲基磺酰氯(70ml)和DMF(100ml)混合液，升温至78℃反应3h，将冷却物倒入大量碎冰中，有大量棕红色固体沉淀，过滤收集固体，真空干燥后，得到浅红色粉末42

5、.2g，收率为78.7%，m.p.257.0～258.3℃。　　2.27-溴乙氧基-4’-甲氧基异黄酮(5a)的合成将无水K2CO35.6g和17ml(0.20mol)二溴乙烷置于三颈瓶中，加少量的KI，7-羟基-4’-甲氧基异黄酮5.5g(0.02mol)溶解于50ml的DMF与50ml的丙酮组成的混合液中，在搅拌下缓慢滴进三颈瓶中。恒温60℃下电磁搅拌反应24h(TLC跟踪反应进程)。反应完成后，冷却至室温，减压过滤，真空干燥得浅黄色固体6.6g，收率为68.3%，m.p.180.5～180.6℃;1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:3

6、.72(2H,t,-CH2Br),3.87(3H,s,-OCH3),4.41(2H,t,-OCH2-),6.88-8.26(8H,-Ar);13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ:28.4,55.4,68.2,101.1,114.0,114.6,118.9,124.1,124.9,128.1,130.1,152.1,157.8,159.6,162.3,175.8。　　2.37-溴丙氧基-4’-甲氧基异黄酮(5b)的合成称取7-羟基-4’-甲氧基异黄酮5.5g(0.02mol)溶解于50mlDMF与50ml丙酮的混合液，在搅拌下缓慢滴进盛有无水

7、K2CO35.6g，1,3-二溴丙烷20.2ml(0.20mol)和少量碘化钾的三颈瓶中。加热恒温60℃下电磁搅拌反应20h(TLC跟踪反应进程)。反应完成后，冷却至室温，减压过滤，真空干燥得浅黄色固体7.9g,收率为74.5%,m.p.248.5～249.1℃;1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.40(2H,t,-CH2-CH2-CH2),3.65(2H,t,-O-CH2-),3.86(3H,s,-O-CH3),4.23(2H,t,-CH2-Br),6.88-8.24(8H,m,Ar).13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ:2

8、9.6,32.0,55.4,66.0,100.8,114.0,114.7,118.6,124.2,124.9,127.9,