药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数

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1、药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数【关键词】药物摘要：目的研究四逆注射剂在大鼠体内的药物动力学过程。方法采用药物累积法观察不同间隔时间累积给药的毒性效应。结果在不同间隔时间累积给药后，动物的死亡率不同，反映出不同大小的毒性效应。结论制剂的毒性效应在大鼠体内呈一级动力学过程，其药动学参数C0，V，Kel，T1/2，AUC，CL分别为3520.062mg・kg-1，1.53406kg・kg-1，0.74356h-1，0.93201h，4734.1h・mg・kg-1，1.14066kg・kg-1・h-1。关键词：四逆汤；药物累积法

2、；药力学参数生物效应法（包括药理效应法、药物累积法、微生物法）对中药药动学的研究提供了有益的思路，在一定程度上解决了中药成分复杂难以定量的困难，对阐明中药的作用机理，明确其体内过程、阐述其组方原理、制订质量控制标准、研制开发新产品及合理评价药效等具有重要意义〔1〕。四逆汤是张氏《伤寒论》中名方，由制附子、干姜、炙甘草三味药组成，组方精简，疗效显著，为古今中医临床常用方〔2〕。本文将采用药物累积法研究四逆注射剂的毒性效应的药代动力学。1实验材料1.1实验用药制附子、干姜、炙甘草，购自清平市场，并经中药鉴定教研室鉴定为药用正品；四

3、逆注射剂，由微生物制剂工艺研究室研制，并经过初步质量检查及药效学研究，证明符合有关规定并具有较好的强心作用。1.2实验动物SD大鼠,体重180～220g,雌雄各半,由广东省卫生厅实验动物中心提供。2实验方法2.1LD50的测定及对数剂量-死亡机率单位曲线的制备经反复预试，确定其致大鼠全死量Dm=22000mg・kg-1，致全不死量Dn=17000mg・kg-1。取180～220g的SD大鼠35只，雌雄不拘，随机分为7组,分别按22000，20900，19900，18900，17900mg・kg-1(r=1∶0.95)尾静脉注射

4、给药，观察7d内各组死亡率。结果见表1。表1四逆注射剂不同剂量与大鼠死亡关系组（略）将表1中的数据用改良寇氏法进行计算，求得LD50=19340.27mg・kg-1,其95%可信区间为18719.32～19985.27mg・kg-1。以制剂中含附子药量作剂量对数死亡机率单位曲线（DP直线）。见图1。图1DP直线其方程为Y=38.3919X-139.3713，相关系数r=0.9822.2累积法药动学研究经预试,确定实验给药量以附子生药量计为5400mg・kg-1(相当于LD15.2，制剂18000mg・kg-1。取170～200

5、g的SD大鼠49只,雌雄不拘，随机分为7组，分别按所确定剂量尾静脉注射给药，在第1次给药后，分别于1.5，2，2.5，3，4，6，8h第2次给予相同剂量，观察7d内动物死亡情况，计算死亡率，查出相应机率单位，并由DP直线计算出相当的附子体存量，按T=DD0式（1）计算体存量，式(1)中D为相当剂量,D0为第2次给药剂量。结果见表2。表2药物累积法大鼠体内附子体存量组别（略）2.3药动学参数计算将实验时间及所得对应的乌头生物碱体存量用MCPKP药动学软件在586兼容机上进行处理，拟合药时曲线并将各种模型结果进行比较，选择其中相关

6、系数最佳及AIC值最小者定为四逆注射剂中乌头生物碱等总成分的正式药时曲线。结果表明：该药总成分在大鼠体内呈一级动力学消除,符合静脉注射后的开放一房室模型(R=0.971S=0.0573)特征,所得各项药动学参数如表3。拟合药物体存量随时间变化的动力学方程为:C=0.25531e-0.60965t式（2）。表3药物累积法所测四逆注射剂在大鼠体内的药动学参数参数名（略）3讨论3.1实验的创新性与意义本研究对四逆注射剂进行毒性药动学研究，对于开发研制四逆汤的新剂型，更好地指导临床按不同途径给药有较大的指导意义。3.2实验动物的选择一

7、般中药制剂的毒性较低，急性毒性实验常用小鼠作为实验动物。本实验中选用大鼠，因为：（1）本制剂的一定剂量即可以使大鼠致死；（2）为了与血药浓度法及以后要进行的血清药效动力学方法保持动物一致，克服不同实验方法的动物种属差异；（3）为了克服动物不同种属、批次给实验结果带来的差异，本实验由广东省卫生厅实验动物中心购买了同一批次SD大鼠进行研究。3.3实验方法的选择一般认为，药物累积法适用于含有毒成分中药制剂的研究。本制剂中君药制附子中的乌头生物碱既是有效成分同时又具毒性，适于进行此法的研究〔4〕。3.4实验用药量的选择在LD50的测定

8、中，发现动物对四逆注射剂在一定剂量（如17000mg・kg-1）时耐受力较强，给药速度、环境温度对动物的影响较小，而大于此剂量（如18900mg・kg-1以上），给药速度、环境温度的改变即可引起动物的死亡，因此，实验操作的熟练程度在实验中是非常重要的，可能会影响到DP直线的准