骨髓增生异常综合征的表观遗传靶向治疗现状

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1、骨髓增生异常综合征的表观遗传靶向治疗现状摘要DNA甲基化和组蛋白去乙酰化是骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）表观遗传学异常的重要组成部分，以逆转表观遗传改变为靶的的DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂成为近年MDS治疗的新方法。本文对MDS的表观遗传药物治疗现状进行综述，以期为MDS的治疗提供参考意见。　　关键词骨髓增生异常综合征表观遗传学DNA甲基化组蛋白去乙酰化　　：R979.19：A：1006-1533（2013）03-0013-04　　Currentstatusofepigeictargetingtreatmentofm

2、yelodysplasticsyndrome　　DINGQianqian*，CHENQinfen**　　（DepartmentofHematology，HuashanHospital，FudanUniversity，Shanghai200040，China）　　ABSTRACTDNAmethylationandhistonedeacetylationaretheimportantpartofepigeicsabnormalitiesofmyelodysplasticsyndrome（MDS）.Currentlyepigeicallyactivedrugs，includingDN

3、Amethyltransferaseinhibitorsandhistonedeacetylaseinhibitors，havebeeanoveltargetingepigeicmodifierstherapyinMDSfield.ThisreviemarizesthecurrentstatusofepigeictreatmentofMDSinordertoprovidereferenceinformationforclinicalpractice.　　KEYDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和造

4、血功能衰竭，可高风险向急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）转化。MDS的发生是一个多因素、多步骤的过程，除有一系列的细胞遗传学改变外，表观遗传学的异常在MDS的发病机制中也起着非常重要的作用。由于表观遗传改变具有可逆性，故能逆转表观遗传异常的药物成为近年MDS治疗的新策略[2]。　　MDS的表观遗传异常主要涉及DNA甲基化和组蛋白去乙酰化（histonedeacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase，DNMT）催化；组蛋白乙酰化则受两种作用相反的酶即组蛋白乙酰转移酶（histoneacety

5、ltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰酶（histonedeacetylase，HDAC）的调控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或组蛋白去乙酰化会导致抑癌基因的静默，与MDS的发生、发展和预后密切相关。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床应用不仅为MDS治疗提供了新的手段，而且也为其他肿瘤的治疗提供了借鉴，因为表观遗传异常也普遍存在于其他实体或非实体肿瘤中[4]。　　1DNMT抑制剂治疗MDS　　甲基化异常是最常见、也是目前研究得最多的肿瘤表观遗传改变。肿瘤细胞DNA在基因启动子区域的CpG岛的高度甲基化会改变染色质的构象、抑制基因的转录，从而使基因表达静默。迄今为止，

6、美国FDA共批准过两个具有表观遗传疗效的药物用于MDS的治疗，它们分别是阿扎胞苷（azacytidine，即5-氮杂胞苷，5-AZA）和地西他滨（decitabine，即5-氮杂-2’-脱氧胞苷，DAC）[5]。这两个药物均为核苷类DNMT抑制剂，可通过磷酸化后掺合到基因组DNA中与DNMT形成共价复合物、抑制DNMT与DNA结合而发挥转甲基活性、最终诱导DNA去甲基化[3，6]。　　1.15-AZA　　5-AZA于1963年被合成，此后曾进行用于治疗AML的临床研究并被证明有效[7]，2004年5月被美国FDA批准用于MDS治疗[8]，是第一个靶向表观遗传的DNMT抑制剂，批

7、准依据是一项代号为“美国癌症与白血病研究组B（CancerandLeukemiaGro摘要DNA甲基化和组蛋白去乙酰化是骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）表观遗传学异常的重要组成部分，以逆转表观遗传改变为靶的的DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂成为近年MDS治疗的新方法。本文对MDS的表观遗传药物治疗现状进行综述，以期为MDS的治疗提供参考意见。　　关键词骨髓增生异常综合征表观遗传学DNA甲基化组蛋白去乙酰化　　：R979.19：A：100