biosimilar与参照药的cqa统计学分析

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1、Biosimilar与参照药的CQA统计学分析Biosimilar统计学2015-08-17关于生物类似药(Biosimilar)的研发，CFDA在2015年3月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，药学研究相似性的评价的表述是："综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似。"通过与参照药的比对试验，对质量属性、关键质量属性｛CQA)进行检验后，该用什么公式来分析候选药与参照药的差异？本文以美国FDA第一个许可的Biosimilar-Zarxio的统计学综述(statis

2、ticalreview冲的生物学活性为例，介绍一下美国FDA对Biosimilar的CQA统计学分析的观点。一篇科学文献介绍杜克大学的ChowSC的《生物类似药研究中的药学相似性评价》文章，介绍了药学相似性的评价有时候是指CQA的评价，FDA建议把CQA分为3个层级：第一级别：进行等效性检验(equivalencetest);用于风险级别最高的质量属性。评价标准参考案例中的生物活性和含量。第二级别：用质量范围(qualityrange)方法；均值+/-Xcj，X可以放宽；但疲证明合理。第三级别：原始

3、数据/图形比较(descriptiverawdataandgraphicalpresentation)。Zarxio的统计学综述统计学综述［pdf］人共分3部分，第一部分是临床；第二部分是生物活性和含量的统计分析，审评日期2015年1月30日；第三部分还是CMC部分(生物活性和含量)与原研的相似性统计学分析，审评曰期2014年9月10曰。第三部分的是较早的审评，当时FDA认为没有足够的证据表明此Biosimilar与美国市场上的原研是等效的(equivalence)o建议申请人提交更多批次的数据主要

4、来看第二部分的审评综述:第I节概述和建议，确定了生物活性是第一级别的质量属性。FDA不认同Sandoz的等效性统计方法，用表格介绍了FDA的统计结果，表明EP2006(Zarxio在研发中的代码)与美国市场上的Neupogen是高度相似的。第H节介绍了FDA在2014年10月3日、10月31日、11月7日三次发给Sandoz的信息要求信(InformationRequestLetters)，及4次Sandoz的补充信息。FDA的主要统计学要求如下：之前Sandoz的有两个评价，1个用了6批EP200

5、6、4批美国上市的Neupogen、2批欧洲上市的Neupogen;另一个是6批、5批、4批。检查中发现其实是有更多批次的，请采用更多批次用于评价。Sandoz补充后，批次分别为15批，10批，34批，都是预灌封注射剂。第III节先介绍了Sandoz对数据的统计分析；FDA不认同的理由包括：1)使用CJ/2作为真实平均值差异，太大了。FDA使用假设的真实平均值差异、来计算观察到的平均值差异落在(-1.5a,1.5cj)等效性区间的概率。就像FDA推荐的那样，当真实平均值差异是a/8时用10批Bios

6、imilar批次和10批参照药进行计算功效power)约是85%。我们可以看到，85%比Sandoz声明的22%高很多的。2)Sandoz对不同的批次数量，使用不同的等效性范围。FDA推荐使用一个标准(-1.5o,1.5a)o3)Sandoz计算时使用欧洲上市的Neupogen作为参照药；应该以美国上市的Neupogen作为参照药，计算0((备注：c,参照药，comparator，有时候也用R,Reference)o第IV节介绍了FDA对等效性分析的统计学观点。假设：HO:pT-jjC<-1.5cf

7、c或者pT-pC>1.5acHa:-1.5ac

8、学统计学分析是等效的。专家点评以上是从审评综述和科学文献中看到的内容。在2015年7月的北京大学IPEM毕业典礼专题报告会-质量量度与质量统计会议上，辉瑞制药的药物科学和PGS统计部门专家-程爱丽博士，讲到：做Biosimilar开发的拿不到原研药生产方面的数据，当Biosimilar把数据拿给FDA的时候，FDA是有判断的，所以在美国申报Biosimilar,要经常和FDA会议交流。FDA为了公平、客观性要求一定要用统计学方法来分析药学数据。FDA认为等效范围应该是