超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性及临床应用的研究进展

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1、超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性及临床应用的研究进展邓琼珍（重庆医科大学附属第一医院心内科超声心动图室；重庆400016）摘要：随着微泡造影剂的研宂不断取得新突破，利用超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性辅助颅内肿瘤化疗已成为一种靶向治疗的新模式，我们就目前的研究进展组作一综述。关键词：微泡造影剂血脑屏障在脑部肿瘤的治疗屮，化疗药物在脑组织的疗效主要取决于血脑屏障对药物的通透性，有创性的跨过血脑屏障（Bloodbrainbarrier,BBB）给药是有效攒加化疗疗效的方法，但因有创性给药技术对操作

2、要求较高且造成颅内感染的风险较高，A前还难以广泛应用于临床，故无创性的促进药物跨过BBB，使之在脑内能达到有效药物浓度是脑部肿瘤治疗发展的重点［1］。科学家Vykhodtseva首次发现超声波能开放BBB,开创丫利用超声技术辅助治疗脑部肿瘤的新领域。近來通过超声波技术构建多功能的跨BBB药物转运系统正逐步走向新的超声治疗研宄领域。一、血脑屏障血脑屏障N皮细胞与非血脑屏障N皮细胞解剖结构及生理功能的差异决定丫血脑屏障对外來物质的高选择性，血脑屏障内皮细胞的特异性主要为：（1＞与周边形成紧密连接；（2＞其

3、吞噬及跨膜转运活动相对较弱；（3＞胞内线粒体是非血脑屏障A皮细胞的两倍多，提示细胞代谢更活跃，完成相关活动所需的能量更多;（4）对于脑细胞营养所需的基本物质主要通过细胞膜上的特异性转运分子实现。以外，BBB还具有缺少收缩性蛋白、缺乏饮液小泡、细胞内有丰富的酶系统和内皮细胞膜表面带负电荷的独特特征。血脑屏障的这种特异性是为了维护颅内环境的稳定、保护大脑，确保脑的正常代谢和生理功能。但这层屏障同时也是治疗用药物进入屮枢神经系统的主要障碍，阻碍丫许多有潜在价值的药物进入人脑，限制了许多无法用小分子药物治疗的

4、中枢神经系统疾病的治疗［2］;故血脑屏障是脑部肿瘤化学药物治疗的障碍和瓶颈，如何提高血脑屏障的通透性并使得药物成功到达靶组织是目前研究的热点。二、微泡造影剂的声空效应第一代超声微泡造影剂包膜-般为白蛋白或半乳糖等聚合体，微泡内为微量的空气。其包膜较厚、弹性差、微泡内的空气易溶于水，这些物理特性决定了它进入体内后微泡容易破裂，维持吋间短。第二代超声微泡造影剂包膜薄且柔软,微泡内为高密度惰性气体，不易溶于水或血液，直径一般在2-5um左右，进入体内后稳定时间长、振动及冋波特性良好，目前已广泛应用于临床。微

5、泡造影剂与超声相互作用的主要的生物学效应为声空效应，声空效应是超声的一种物理效应，主要表现为微泡造影剂的微小气泡在声波作用下产生振荡、膨胀、收缩至内爆等一系列过程，在微泡内爆的瞬间，能量迅速释放出来，在微小空间内出现高温、高压等物理现象，学者们推测这一系列物理效应可能诱导毛细血管牵拉、收缩及触发相应的感受器［3】，使血脑屏障短暂性开放、通透性增高，这对于脑部疾病化学治疗通过血脑屏障发挥更好的疗效冇着重大意义。三、超声联合微泡造影剂开放血脑屏障、提高化疗疗效的研宄探索3.1超声联合微泡造影剂开放血脑屏障

6、的研究探索颅内疾病的治疗往往受到血脑屏障的制约，最早于1955年科学家们对应用超声无创性开放血脑屏障的研宄开始了漫长的研宄探索，科学家Ballantine在1960年首次提出以正确的聚焦超声参数可以无创开放血脑屏障，1976年Vykhodtseva等通过改变暴露条件参数来无创开放血脑屏障，此后专家们多次尝试改变超声参数及检测方法来开放血脑屏障，但始终存在重复性不佳、高功率超声造成脑组织损伤等问题，故单一的超声辐射难以做到无创性的、稳定的、安全的开放血脑屏障。直至2001年随着微泡造影剂的问世，Hyny

7、nen等利用超声联合微泡造影剂首次无创性的短暂的开放了实验兔的血脑屏障，此次成功与微泡造影剂的应用密切相关，微泡造影剂由于其空化效应显著降低了所需的超声空化阈值［4］,人人减少了对脑组织的损伤。已冇研究证明超声联合微泡造影剂经猪脑颞骨照射靶区可无创的开放血脑屏障未出现明显的脑组织损伤［5］。3.2超声联合微泡造影剂用于颅内肿瘤化疗的研究探索血脑屏障的特殊解剖结构对外来物质冇严格的选择性，来维持颅内环境的稳定，以确保脑的正常代谢和生理功能。故用超声联合微泡造影剂无创性的构建跨血脑屏障的药物转运系统成为0

8、前研宄的重点。0前诸多研宄在建立动物模型的基础上加盖人体颞骨片标本，利用超声联合微泡产生的声空效应，短暂地无创地开放血脑屏障中细胞间的连接、加速内皮细胞胞饮小泡转运，从而促进化疗药物转运的目的［6］。探究其机制可能为：经静脉注入微泡造影剂后，立即用超声在特定部位辐照，在短吋间内微泡在声波的作用下不断的缩小、膨胀直至在微小的空间内发生内爆，内爆产生强烈的冲击波及高速微射流在血管壁或生物屏障上形成暂时性的微孔，可以增强药物转运。四、超声参数对血脑屏障通透性的