5α%2c8α-过氧甾醇类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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1、中文图书分类号：O62密级：公开UDC：547学校代码：10005博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：5α,8α-过氧甾醇类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究论文作者：卜明学科：生物医学工程指导教师：胡利明教授论文提交日期：2017年5月UDC：547学校代码：10005中文图书分类号：O62学号：B201215005密级：公开北京工业大学工学博士学位论文题目:5α,8：α-过氧甾醇类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究英文题目:DESIGN,：SYNTHESISANDANTITUMOR

2、BIOACTIVITYEVALUATIONOFSTEROL5α,8α-ENDOPEROXIDES论文作者：卜明学科专业：生物医学工程研究方向：药物小分子设计与合成申请学位：工学博士指导教师：胡利明教授所在单位：生命科学与生物工程学院答辩日期：2017年5月授予学位单位：北京工业大学ADissertaionSubmittedtotheAcademicCommitteeofBeijingUniversityofTechnologyDesign,SynthesisandAntitumorBioactivityEval

3、uationofSterol5α,8α-EndoperoxidesInCandidacyofPhilosophyDoctorinBiomedicalEngineeringByMingBuUnderthesupervisionofProfessorLimingHuCollegeofLifeScienceandBioengeering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China,May,2017独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及

4、取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：卜明日期：2017年5月26日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解

5、密后应遵守此规定）签名：卜明日期：2017年5月26日导师签名：胡利明日期：2017年5月26日摘要摘要癌症是危害人类健康的重大疾病。近几十年来，各国研究者都在致力于开发高效、低毒的癌症治疗药物。天然药物具有悠久的药用历史，其含有的活性化合物是药物发现研究中先导结构的重要来源。据相关报道，1981~2012年，约46%的上市药物的结构来源于天然产物、天然产物衍生物及天然产物类似物。由于天然产物具有结构多样性、立体复杂性以及多种理化性质，人们一直对其充满广泛的研究兴趣。本论文综合分析了天然过氧化物及甾体药物的研究

6、进展，选取以我国最具典型代表的中药材灵芝中提取的过氧化物成分——过氧麦角甾醇为先导结构，通过光氧化方法在甾体母核的B环中构建5α,8α-过氧桥，同时对甾体A环的C-3位和D环的C-17位进行结构改造，设计、合成四个系列的过氧化甾醇衍生物，并对所合成的衍生物进行抗肿瘤生物活性研究。首先，以麦角甾醇为原料，通过合成过氧麦角甾醇，探索过氧桥键的合成方法并优化工艺条件。生物学功能实验发现过氧麦角甾醇对人肝癌（HepG2、SK-Hep1）和乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）肿瘤细胞具有优异的抗增殖活性，并呈浓度和

7、时间依赖关系；能够明显抑制肿瘤细胞迁移；干扰肿瘤细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡。基于过氧麦角甾醇优异的抗肿瘤活性，为进一步丰富甾醇过氧化物的结构并优化出活性更好的新结构，我们通过在其C-3位羟基进行简单的极性基团的改造，设计并合成了一系列过氧化甾醇-3-氨基甲酸酯衍生物I-3a-j。抗肿瘤活性实验表明，所合成的10个目标化合物中，化合物I-3d和I-3f对肝癌细胞（HepG2和Sk-Hep1）的抑制活性最为显著(0.85μM≤IC50≤2.83μM)。合成化合物I-3d和I-3f的盐酸盐的水溶性比过氧麦角甾醇提高近

8、40倍。同时发现，将线粒体靶向荧光探针（香豆素）与化合物I-3d偶联，可有效地将小分子化合物靶向到肿瘤细胞的线粒体并提高了对肿瘤细胞的抑制活性。为进一步探讨过氧甾醇C-17位侧链结构与生物活性的关系，我们设计并合成一系列过氧化甾醇-17-脂肪侧链衍生物II-5a-d和II-14a-f。抗肿瘤活性实验结果表明，所合成的10个目标化合物中，含有饱和脂肪侧链的化合物II-5b和II-14d显