罗氟司特片剂的质量标准及其稳定性研究

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1、罗氟司特片剂的质量标准及其稳定性研究StudyonQualityStandardandStabilityofRoflumilastTablets学科专业：药物分析研究生：徐蕊指导教师：陈磊副教授天津大学药物科学与技术学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名

2、：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要慢性阻塞性肺病，即Chronicobstructivepulmonarydisease，简称COPD，是严重的导致人致残、甚至致死性的肺部疾病。目前相关研究表明，气道慢性炎症参

3、与了COPD的发生发展，而选择性磷酸二酯酶-4抑制剂（phosphodiesterase4inhibitor，PDE-4）具有宽广的抗炎作用，用于治疗具有频繁急性加重的成人重症COPD。不同于其他药物，罗氟司特片剂（roflumilasttablets）是世界上首个允许用于临床治疗且是唯一的口服治疗COPD的选择性PDE-4抑制剂。目前仅在美国和欧盟上市，但国内尚无进口，因此在国内属于三类新药。为了保证临床用药的安全性和有效性，我们对国产罗氟司特片剂进行了全面的质量研究。首先，对罗氟司特片剂建立了性状、鉴别、检查项，建立了含量测定的检测方法。对有关物质

4、、溶出度和含量测定进行了重点研究，并分别进行了专属性、检测限和定量限、线性和范围、精密度、准确度、溶液稳定性、耐用性等方面的方法学验证。其中有关物质的检查，是在反相液相色谱条件下，以梯度洗脱，采用不加校正因子的自身对照法计算杂质量；含量测定，在有关物质检测方法的基础上进行了优化，采用等度洗脱的方法。其次，参照中国药典2015版四部中对溶出度方法的建立和验证的相关规定，采用桨法，建立了罗氟司特片剂溶出度的测定方法。针对罗氟司特片剂规格小（仅0.5mg/片）以及主药难溶的问题，对溶出介质的组成及溶出液的处理方法进行了改进和优化，通过在溶出介质中添加SDS表

5、面活性剂、采用将溶液进行离心处理的方式得到澄清溶液，满足了溶出度测定要求，并对所建立的溶出度测定方法进行了相应方法学验证。同时发现原料药的粒径对溶出度有较大影响，为保证产品质量，需对罗氟司特原料药的D90粒径控制在15μm以下。最后，对罗氟司特片剂进行了稳定性试验考察。分别在高温、高湿和光照等加速和长期试验条件下对罗氟司特片剂进行检测，观察对其稳定性的影响，从而确定了罗氟司特片剂的贮存条件为密封，常温保存。综上所述，通过对罗氟司特片剂的质量研究，建立了罗氟司特片剂的质量标准草案，对罗氟司特片剂的质量控制具有重要意义。本研究为国产罗氟司特片剂的质量控制提

6、供了重要保障。关键词：罗氟司特片剂，溶出度，质量标准，稳定性研究IIIABSTRACTChronicobstructivepulmonarydisease,abbreviatedtoCOPD,itisafatallungdiseasewhichcouldcauseseriousdisability.Itbecomesoneoftheleadingcausesofillnessanddeathintheworld.Thepresentresearchshowsthatchronicairwayinflammationisinvolvedintheoccu

7、rrenceanddevelopmentofCOPD,andselectiveinhibitorsofphosphodiesterase-4(phosphodiesterase4inhibitorPDE-4)hasabroadanti-inflammatoryeffect,forthetreatmentofacuteexacerbationinadultswithfrequentsevereCOPD.Differentfromotherdrugs,roflumilasttabletsistheworld'sfirstallowedforclinical

8、treatmentandselectiveinhibitorofPDE-4oraltreatm