罗氟司特-慢性阻塞性肺病治疗探究进展.doc

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1、罗氟司特:慢性阻塞性肺病治疗探究进展【关键词】罗氟司特；磷酸二酯酶抑制剂；慢性阻塞性肺病作者单位：100730北京协和医学院研究生院慢性阻塞性肺病(C0PD)目前居全球死亡原因的第4位，在我国，C0PD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。慢性阻塞性肺病的典型病理变化包括，气道慢性炎症以及肺气肿，慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生，进一步导致气道壁结构重塑［1］。❷现有的C0PD治疗主要是在急性加重期控制病情恶化，稳定期延缓疾病的进展。目前的药物治疗包括吸入支气管扩张剂、吸入皮质激素等可以减轻疾病的症状、改善生活质量、减少急性加重，只有戒烟可以明显延缓吸烟的C0PD患

2、者疾病进展［2］。磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂为人们治疗C0PD提供了一个新的选择，第二代选择性PDE4抑制剂罗氟司特具有广泛的抗炎作用，分别于去年和今年被欧盟和美国批准治疗C0PDo本文主要从C0PD的炎症机制、抗炎治疗、罗氟司特治疗C0PD临床研究进展等方面做一综述。❷1慢性阻塞性肺病的炎症机制❷C0PD的主要炎性细胞有巨噬细胞、CD❷❷8❷+T淋巴细胞和中性粒细胞，在急性加重期这些细胞也增多；小气道和肺实质的炎症程度随着COPD恶化的程度而增加，这种炎症促进气道壁增厚，导致气腔狭窄、肺实质破坏、肺弹性回缩力减小，伴有黏液高分泌，更进一步加重了气道阻塞、气流的减小［3］oCOPD患者血

3、中的炎症因子如IL-1B,IL-6,TNFa等的水平均升高，最近发现了一种表达于支气管上皮细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞上的细胞因子-IL-32,它可以促进TNFa、IL-8、CXCL2的表达，在COPD患者也升高，并与FEVgl❷下降相关［4］。❷COPD可有多种合并症和肺外症状。这些情况可能是由于COPD的炎症过程扩展至全身所致。COPD患者和对照组相比,白细胞计数、血中C反应蛋白、纤维蛋白原及TNFa的水平显著升高。全身炎症反应与许多临床情况，包括体重减轻，肌肉萎缩，动脉粥样硬化，恶性肿瘤，骨质疏松症，糖尿病和贫血都相关，也是这些疾病的危险因素［5-6］o❷2慢性阻塞性肺病的抗炎治疗

4、❷吸入糖皮质激素(ICSs)对哮喘效果很好，但对于COPD的益处相对有限［7］。因为哮喘的炎症细胞主要是激素反应很好的嗜酸性粒细胞和CDg4❷+T淋巴细胞，而COPD的主要炎性细胞为对激素反应相对不佳的巨噬细胞、CD❷❷8❷+T淋巴细胞和中性粒细胞，因此COPD对激素的反应较哮喘差［8］。临床上还需要更多的控制疾病的药物，使之能有效控制气道炎症反应并延缓肺功能的不断下降，减少病情加重的频率。❷磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂就是可能为COPD患者带来益处的一类新药。磷酸二酯酶是特异性水解细胞内第二信使cAMP及cGMP的一类酶的超家族，目前发现有11种同工酶，但主要的抗炎作用是由于PDE4抑制

5、所致［9］。茶碱是一种弱的非选择性PDE抑制剂，在临床上作为支气管扩张剂使用有已有70多年的历史。研究发现，茶碱在哮喘和C0PD治疗中具有免疫调节和抗炎的作用，而且所需的剂量要低于其产生支气管扩张所需要的剂量［10-L1］,推测其作用机制除抑制PDE4外，可能与茶碱同时对靶组织多个PDE同时抑制从而产生叠加的甚至协同抗炎效应［12］。不过茶碱的治疗窗比较窄，安全性差，容易与各种通过细胞色素450代谢的药物的相互作用，加重不良反应，限制了其广泛应用。相反，非甲基黄口票吟类的选择性PDE4抑制剂则没有类似茶碱这些的限制。❷选择性PDE-4抑制剂治疗哮喘和C0PD的研究已开展多年。从第1代选择性

6、PDE4抑制剂如咯利普兰(Rolipram),第2代选择性PDE4抑制剂有西洛司特(C订om订ast)和罗氟司特(Roflumilast),西洛司特部分试验结果在药物疗效及安全性方面均出现与预期的不同，导致该药已停止进一步研发［13］。罗氟司特疗效确切，具有广泛的抗炎作用，已通过Ill期临床实验，并先后被欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品和药品监督管理局（FDA）批准作为支气管扩张剂的辅助药物，用于有频繁急性发作的成人重症COPD患者的维持治疗[14],是首个获得许可用于COPD临床治疗的选择性PDE4抑制剂。❷3罗氟司特简介❷罗氟司特于1993年由AltanaPharma公司研发，其国

7、际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）命名为3-环丙基甲氧基-N-（3,5-二氯毗唳-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，商品名为Daxas,（又称Daliresp）,研究编码为APTA2217,B9302-107,BY217和BYK20869[15]。❷罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450（CYP）3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2〜3倍，也具有较高的P