罗氟司特治疗慢性阻塞性肺病探究进展

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1、罗氟司特治疗慢性阻塞性肺病探究进展摘要慢性阻塞性肺病是最常见的呼吸系统慢性疾病之一，目前尚缺乏有效的干预治疗手段。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4抑制剂，是目前进入临床研究的新型治疗慢性阻塞性肺病药物。本文概述了罗氟司特在慢性阻塞性肺病中的基础及临床研究。关键词罗氟司特慢性阻塞性肺病肺功能急性加重中图分类号:R974文献标识码：A文章编号:1006-1533(2013)15-0003-03慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是世界范围内引起高发

2、病率及死亡率的主要疾病之一，其发病率呈现逐年增加趋势，预计到2020年将成为全球第三大常见死因［1］。目前普遍认为COPD是一种以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病。在中重度COPD患者中，急性加重往往与肺功能下降、生活质量下降、死亡率上升明显相关。但目前并无有效的药物能针对COPD慢性炎症的本质、减少急性发作的次数以及延缓中重度COPD患者肺功能的恶化。磷酸二酯酶4抑制剂(phosphodiesterase4inhibitor)罗氟司特是最新研究的可作用于细胞内靶点的新型抗炎药物［2］。罗氟司

3、特对绝大多数在COPD慢性炎症和气道重塑过程中发挥作用的炎症细胞和免疫细胞具有抗炎作用，也是十余年来全球首个获准用于COPD治疗的新型选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。本文主要就罗氟司特在基础研究以及临床研究等方面进展进行综述。1基础实验研究中性粒细胞是COPD中的主要炎症细胞之一，尤其在感染诱发的COPD急性加重中起重要作用。动物实验研究证实,罗氟司特可减少香烟暴露大鼠支气管中性粒细胞的聚集及黏液分泌，而糖皮质激素对此并无作用。罗氟司特可有效抑制CD4+、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞在肺内聚集

4、，发挥抗炎作用［3］o黏液高分泌是COPD的另一重要特征。香烟烟雾可减少气道上皮黏膜纤毛摆动频率，促进人气道上皮细胞分泌主要黏液蛋白MUC5ACo罗氟司特可降低人气道上皮细胞表达MUC5AC，增加上皮细胞黏膜纤毛摆动频率，改善黏液高分泌状态［4-5］,而吸入激素治疗对此无改善。COPD患者肺组织纤维化样重塑，引起气道壁增厚以及气流受限。在这种纤维化样重塑过程中，肺成纤维细胞、血管平滑肌细胞、气道上皮细胞及内皮细胞均参与其中。例如：气道上皮细胞可产生一系列炎症因子、蛋白酶、生长因子，导致支气管周围纤维化以

5、及平滑肌细胞增生。与哮喘不同的是，这些炎症过程对激素治疗无反应［6］。因PDE4主要表达于炎症细胞及气道平滑肌细胞表面，罗氟司特被认为对气道重塑过程有治疗作用。体内实验显示,罗氟司特可减轻暴露香烟环境7个月的小鼠肺气肿改变，减轻卵清蛋白致敏6周小鼠的气道上皮下胶原沉积［4］。并且有研究显示罗氟司特可拮抗COPD氧化应激过程，减轻氧自由基的产生［7］。2临床研究在一项双盲、交叉、对照研究中，38例COPD患者接受了为期4周的口服罗氟司特（500?g/d）或安慰剂治疗。研究显示，罗氟司特可抑制患者痰液中性粒

6、细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞的绝对计数，降低痰液中可溶性IL-8、嗜酸性细胞趋化蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶水平⑻。在一项随机双盲多中心安慰剂对照临床研究中，1411例中重度C0PD患者，分为罗氟司特250?g/d组（「576）、罗氟司特500?g/d组（n二555）、安慰剂组（n二280）。治疗时间为24周，主要观察指标为支气管扩张剂使用后FEV1（post-FEVl）,呼吸疾病问卷SGRQ评价的健康相关生活质量，次要指标为COPD急性加重次数。结果显示，与安慰剂组相比，罗氟司特250?g/d组

7、和罗氟司特500?g/d组post-FEVl均显著改善，分别增加74ml和97ml（PM2-127和M2-128研究则是评价罗氟司特与其他长效支气管扩张剂联用的疗效［14］o主要是观察已接受长效支气管扩张剂如沙美特罗（M2-127）和嗟托澳铁（M2-128）的中重度COPD患者，应用罗氟司特500?g/d的疗效。治疗时间为24周。入选标准为：大于40岁；稳定期C0PD；吸烟史10年以上；吸入支气管扩张剂后FEV1占预计值40%〜70%。这两项研究的主要终点指标为pre-FEVl,次要终点指标post-F

8、EV1、FVC、呼吸困难指数评分、呼吸困难问卷等。分析采用意向性治疗分析。M2-127研究入选治疗组466例、安慰剂组467例，M2-128研究治疗组患者371例、安慰剂组372例。与安慰剂组相比，M2-127研究中罗氟司特组可持续改善pre-FEVl（增加49ml,P