酸性鞘磷脂酶对急性肺损伤调节作用分析

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1、文章转载自：http://www.lunwenstudy.com/yaolixue/38408.html酸性鞘磷脂酶对急性肺损伤的调节作用分析　酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase，ASM)是鞘脂类物质代谢的关键酶，能够催化鞘磷脂产生神经酰胺。鞘磷脂是细胞膜和脂蛋白中一种重要的脂质成分，其体内平衡能够维持细胞的正常结构和功能。鞘磷脂是由神经酰胺和磷酰胆碱在鞘磷脂合成酶的作用下生成，也能够在几种鞘磷脂酶的催化作用下水解为神经酰胺和磷酰胆碱。　　神经酰胺通常可以通过以下方式生成:(1)通过鞘磷脂酶活性对鞘磷脂进行水解;(2)通过抑制神经酰胺酶，这种酶可以水解神

2、经酰胺产生鞘氨醇和脂肪酸;(3)通过激活从头合成路径。　　鞘脂类神经酰胺是一种重要的第二信号分子，可以调节多种信号通路。神经酰胺及其代谢物影响多种细胞过程，包括凋亡、衰老、分化、迁移等。鞘磷脂酶可根据它们的最适pH值分为酸性、中性和碱性鞘磷脂酶。ASM是酶家族中重要一员。　　目前，这种酶被发现存在于几乎所有的细胞类型和人类组织中。中性鞘磷脂酶(NSM)存在多种亚型，这些亚型由3种不同的基因(NSM1、NSM2、NSM3)来编码，并且需要Mg2+和Mn2+来保持活性。ASM与NSM1、NSM2被认为是应激性细胞凋亡的关键调节者。碱性鞘磷脂酶在肠道里分泌，并且以一种特殊的胆汁盐

3、依赖的方式吸收食物中的鞘磷脂。碱性鞘磷脂酶在结肠里可以调节神经酰胺的形成，具有抗增殖和抗炎的功能。　　1酸性鞘磷脂酶的分子生物学特性　　ASM执行其代谢功能之前需要进行多个水平的细胞调节，需要一系列的转录、翻译、转录后修饰、以及适当的运输才能形成成熟且具有功能性的酶。ASM的活性受多种因素的影响，包括脂质、阳离子、pH、氧化还原反应、和其他蛋白的影响。　　尼曼-匹克病(Niemaoh-Pickdisease)是由德国儿科医生AlbertNiemann在1914年首次提出，随后研究发现尼曼-匹克病患者体内鞘磷脂堆积，之后又有研究指出尼曼-匹克病是由ASM缺陷引起的，这些研究成

4、果促使人们对ASM及其编码基因进行更广泛深入的研究。　　1．1编码基因　　编码ASM的基因是SMPD1。SMPD1基因位于11号染色体短臂(11p15．1～11p15．4)上，其cDNA全长约2．5kb，包括1890bp的开放阅读框，能够编码629个氨基酸。鼠和人的SMPD1基因在cD-NA和蛋白水平上具有82%的序列一致性，这表明SMPD1文章转载自：http://www.lunwenstudy.com/yaolixue/38408.html基因在哺乳类动物中是高度保守的。有趣的是，秀丽线虫有两种独立的基因，它们能够编码功能性的ASM(ASM-1和ASM-2)，这两种基因

5、表现出截然不同的时间表达特征，这与它们独特的生长发育阶段相一致。人类SMPD1基因能够编码两种ASM，分别为溶酶体型ASM(L-ASM)和分泌型ASM(S-ASM)。　　1．2转录后修饰和细胞内转运　　最初翻译的ASM蛋白含有一个信号肽和4个功能结构域(鞘脂类激活蛋白/SAP结构域、富含脯氨酸的结构域、金属磷酸酯酶结构域和C-端结构域)。转录后，ASM在内质网中经历蛋白水解过程。在内质网中，ASM前体的N-端信号序列被信号肽酶水解，形成一种成熟的形式。　　1．3N-糖基化　　有研究人员预测在ASM多肽链中有6个N-糖基化位点，其中有5个是具有功能性的(Asn86、Asn17

6、5、Asn335、Asn395、Asn520)。ASM的糖基化能够使其适当的折叠和转运，同时在溶酶体处于有害环境时其糖基化能够阻止对ASM的破坏，起到保护作用。这些低聚糖侧链含有甘露糖-6-磷酸残基(M6P)，能被M6P受体识别，或者与分拣蛋白(分拣蛋白是一种I型跨膜受体糖蛋白，含有与M6P受体相似的结构)相互作用，进而将ASM转运至溶酶体。同时，ASM在高尔基体中的碳水化合物处理过程能够产生不含M6P残基的ASM，此时的ASM会进入分泌途径。　　1．4磷酸化　　Hannun等研究发现，PKC可选择性地促使ASM上丝氨酸残基508的磷酸化，导致ASM的活化并向质膜上转移。脂

7、多糖能够导致ASM的活化、神经酰胺的积累和磷酸化以及PKC的活化，进而激活Toll样受体4(TLR4)。这些结果表明磷酸化作为ASM活化的生物化学机制有助于理解ASM在正常发育和疾病状态下的功能。但是其磷酸化机制仍需进一步的研究。　　1．5阳离子需求　　ASM在组织提取物中首次作为一种酶被识别，它能够水解鞘磷脂产生神经酰胺和脂肪酸，最适pH值为:4．5～5．0。ASM有两种存在形式:L-ASM和S-ASM。S-ASM活化需要外源性的锌离子，而L-ASM活化不需要外源性锌离子。S-ASM和L-ASM成熟后会到达各自细