t细胞受体临床应用研究进展

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1、T细胞受体临床应用研宄进展陈敬生肖兰风（广东药学院临床学院广东广州510006）【关键词】T细胞受体肿瘤疫苗特异性免疫治疗【中图分类号】R329.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）01-0056-02T细胞受体（TCR）是存在于T淋巴细胞膜表面识别蛋白质抗原的受体,为所有T细胞的特征性标志。TCR以非共价键与CD3分子结合形成复合物，通过特异性识别并结合抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽，启动第一传导信号,从而诱导T细胞的活化并发挥适应性免疫效应功能。通过对人体TCR的研究，可以达到协助疾病的诊断、治疗、动态观察疗效及判断预后的目的。随着分子免

2、疫学的发展及各种新检测技术的应用，近年来TCR在临床医学方面也取得了令人瞩目的成果，木文试图就其新近研究进展作一综述。1TCR的多样性T淋巴细胞对自然界及体内各种来源不同的抗原产生特异性识別并产牛.免疫效应首先依赖于只有高度多样性的TCR［1］。TCR属免疫球蛋白超家族，具有抗原特异性的可变（V）区和恒定（C）区。TCR识别抗原的特异性和多样性主要取决于V区。TCR的分子结构是由二条不同肽链构成的异二聚体，根据其所含肽链的不同，TCR分为TCRαβ和TCRγδ二种类型。TCR的多样性通过基因混合排列及组合设计的原则形成。据

3、估计，其总量达到1015-1020之多，但相对而言，针对自然界比较常见抗原的TCR数量可能会更多一些［2】。同时，T细胞也遵循克隆选择的原则，即当TCR与同源抗原结合时，会导致T细胞的增殖以形成異有抗原特异性的T细胞克隆。由于不同基因片段混合和配对的结果，导致每一个T细胞只能也含一个αβ或γδ受体，而不会两者兼备。正常人外周血中约95%T细胞表达TCRαβ链，TCRγδ细胞数量可因组织和器官的不同而有较大差异，但一般不超过T细胞总数的5%。此外，αβT细胞

4、还表达一个CD4或CD8共刺激分子，且识别抗原吋有MHC限制性。与之相对，绝大多数γδT细胞不表达CD4或CD8分子［3］。近年来的研究还提示：75岁以上老年人TCR多样性呈明显减少趋势，且以CD8T细胞减少更为明显，这可能与胸腺皮质成分随着年龄增加而功能逐渐退化有关［4】。但也有学者认为与T细胞信号转导及活化所需的共刺激分子的改变相关［5】。这也可以从免疫方面进一步解释为何老年人肿瘤发病率增高及更易患难以控制感染的机制。2,TCR的临床应用2.1与病毒感染性疾病早期通过对乙型肝炎患者外周血中TCRVα及Vβ亚家族基因分析

5、，观察到可检测出所有亚基因家族，且多个抗原表位特异性CTL并无优势取用的特点［6】。用流式细胞仪对健康人、乙肝病毒携带者及慢性乙肝患者外周血中TCRγδ的表达检测表明：慢性乙型肝炎患者外周血中TCRγδ总体数量减少，其中以其亚家族Vδ2减少尤为明显。研究还表明随着肝组织中炎症反应的加重Vδ2亚家族表达亦随之相应增高［7］。TCRγ&delta沖部分亚家族的减少与T淋巴细胞发挥细胞毒功能之间的联系还需研究，可能是人体遭受HBV感染后，促使机体某些抑制因子如IFN-γ分泌的增多

6、从而使部分亚家族增生受限相关。我国学者最近的研究表明，经过白介素II等细胞因子刺激生长后，分别在12周、24周检测慢性乙肝患者外周血中Vβ亚家族的数量，显示各亚家族的扩增分布并不均匀，苏中以Vβ8最为明显，比例从13.4%升至扩增后的85.5%,而Vβ6由73.3%降至12.1%［8］。这种扩增后的优势表达可能是在特异性抗原和/或细胞因子刺激下，导致T淋巴细胞转录这种V基因的亚群细胞数上升。但这是否提示患者体内T细胞进入免疫清除阶段并发挥治疗作用，还需要进行较长吋间的临床观察及检测HBV-DNA定量等得到进一步证实。获得性免疫缺陷病（Al

7、DS）是因人类免疫缺陷病毒（HIV）侵入人体，引起细胞免疫严重缺陷，导致机会性感染增多的一种传染性疾病。机体主要通过特异性激活CD8+T细胞应答杀伤HIV感染的靶细胞。CD8+T细胞膜上的TCR可以结合针对HIV编码的所脊蛋白质，包括gag、pol、Env、调节蛋白和附属蛋白等。其中gag蛋A是HIV病毒最基本的结构蛋白，在病毒复制装配过程中冇着重要的作用，而且含有诱导细胞免疫反应的优势抗原表位［9】。B前的研究工作亦多集中于此。以往的研究大多数认为TCRαβ在针对HIV感染中占主导杀伤作用。但最新的研究提示TCRγ