嵌合型抗原受体基因修饰的t细胞研究进展 - 慧知文库

《嵌合型抗原受体基因修饰的t细胞研究进展 - 慧知文库》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞研究进展原文地址：http://www.jactc.com/view/7237e4fd22388909a53705309bcf9d6d.html?８５０?中国免疫学杂志２０１４年第３０卷ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１４．０６．０３０嵌合型抗原受体基因修饰的Ｔ细胞研究进展①钱　磊　崔久嵬　（吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心，长春１３００２１）　　中图分类号　Ｒ３９２　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－４８４Ｘ（２０１４）０６－０８５０－０５　　肿瘤免疫治

2、疗在肿瘤治疗中发挥的作用日益受到重视，而作为肿瘤免疫治疗重要组成部分的过继性细胞治疗（Ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙ，ＡＣＴ），因其可在短时间内扩增和活化具有抗瘤活性的效应细胞，治疗副作用轻微等优点而在临床研究中备受关注。ＴＩＬ、ＣＩＫ、ＮＫ、ＮＫＴ和γδＴ这些用于ＡＣＴ的细胞在临床应用研究中取得一定的疗效，但是肿瘤抗原特异性强、亲和力好的免疫细胞来源困难、数量较少，以及杀瘤活性、体内持续时间未能达到临床应用的［１］需求，在一定程度上制约了ＡＣＴ的发展。于是，研究者尝试使用基因修饰Ｔ细胞来解决这个问题，

3、用来修饰Ｔ细胞的基因有ＴＣＲ、ＣＡＲ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，嵌合型抗原受体）、促进免疫细胞增［２］殖的细胞因子（如ＩＬ－２、ＩＬ－１５）等。其中，嵌合型抗原受体基因修饰的Ｔ细胞（Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓ，ＣＡＲＴ）是以能编码单链抗体－共刺激分子－免疫受体酪氨酸活化基序的嵌合分子的融合基因修饰Ｔ细胞而产生的一种基因修饰Ｔ细胞。因其具有肿瘤抗原识别特异性强、亲和力高、非ＭＨＣ限制性及可在体内外大量扩增的优点而受到较多的关注，本文将对ＣＡＲＴ的研究

4、进展予以综述。负责抗原的识别，目前已经设计了能识别许多肿瘤Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、ＰＳＭＡ、ＣＡＩＸ及ＲＯＲ１等［１］抗原的ｓｃＦｖ，识别的抗原包括ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、具有非ＭＨＣ限制性和高亲和力的特点。另一种基因修饰的Ｔ细胞是采用ＴＣＲ修饰Ｔ细胞，它只能识别肿瘤细胞提呈在ＭＨＣ分子上的抗原肽，而ＣＡＲＴ识别的是细胞表面抗原。此外，ＴＣＲ仅仅识别短肽糖脂类抗原。因此，ＣＡＲＴ比ＴＣＲ基因修饰的Ｔ细胞识别的肿瘤抗原谱更广［２］ＣＡＲ胞外区的结构使ＣＡＲＴ对肿瘤抗原识别。抗原，而ＣＡＲ除识别肽类抗原外，还可识别

5、糖类和。但传统所使用的ｓｃＦｖ是鼠源性的，进入人体后是异种抗原，可诱发人抗鼠抗体的产生，降低了输注到体内的ＣＡＲＴ的存活时间斥反应［４］［３］源化的ｓｃＦｖ以降低因免疫原性所致的宿主免疫排，因此有必要研究人与抗原的特异性结合，受体与其配体也具有特异性识别和结合的能力，因此将ｓｃＦｖ用受体或配体替肿瘤和实体瘤中，Ｓｈａｆｆｅｒ等将ＣＤ２７（ＣＤ７０的受。ｓｃＦｖ对肿瘤抗原的识别本质上是抗体换，产生新形式的ＣＡＲＴ，也可避免人抗鼠抗体的产生。例如，ＣＤ７０异常表达在许多血液系统的恶性［５］１　ＣＡＲＴ的结构ＣＡＲ是人工构建

6、的融合基因编码的跨膜分子，由胞外区、胞内区和跨膜区构成。胞外区负责抗原的识别，胞内区负责信号的转导，跨膜区连接胞外区和胞内区，对每一个区域的不同设计直接影响ＣＡＲＴ功能的发挥。１畅１　胞外区　胞外区源于单克隆抗体的单链可变区（ｓｃＦｖ），ｓｃＦｖ又由重链和轻链共同组成。胞外区①本文受教育部科学技术研究重大项目（Ｎｏ畅３１１０１５）资助。研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉａｎｌｅｉ＿ｃｏｏｌ＠１２６畅ｃｏｍ。体）与ＣＤ３－ζ融合在一起，构建出ＣＤ７０特异性的好的杀伤活性。１畅２　胞内区　胞外区和胞内区的信号传导结构域相耦联，比如Ｔ

7、ＣＲζ（ＣＤ３－ζ）或ＦｃＲγ。当ｓｃＦｖ与其识别的抗原结合时，就会通过ＴＣＲζ向胞内传导ＴＣＲ样的信号［６，７］ＣＡＲＴ，此种ＣＡＲＴ对ＣＤ７０阳性的恶性肿瘤具有较代。第一代ＣＡＲＴ（ｓｃＦｖ＋信号传导部分）虽然能够介导对肿瘤细胞的杀伤作用，但是不转导增殖信号因此，第二代ＣＡＲＴ通过增加协同共刺激分子（例如其迅速扩增能力［８，９］根据胞内区的结构不同，可将ＣＡＲＴ划分为三。和诱导细胞因子产生，并且体内持续作用时间不长。作者简介：钱　磊（１９８８年－），男，主要从事肿瘤过继细胞免疫治疗通讯作者及指导教师：崔久嵬（１９７

8、４年－），女，博士，教授，博士生导师，主要从事肿瘤过继细胞免疫治疗研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｕｉｊｉｕｗｅｉ＠ｙａｈｏｏ畅ｃｏｍ。ＣＤ２８）的胞内结构域以延长其体内存活时间，促进ＣＤ３－ζ的ＣＡＲＴ可以裂解靶细胞，且不需要Ｂ７与ＣＤ２８的作用，仅靠单一分子就可以传递活化信号，。通过构建ｓｃＦｖ／Ｆｃ／ＣＤ２８／钱　磊等　嵌合型抗原受体