嵌合抗原受体T细胞肿瘤治疗的前生、今世和将来.pdf

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1、枟转化医学杂志枠２０１４年６月第３卷第３期ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３Ｎｏ．３，Ｊｕｎ２０１４·１２·９·述评·嵌合抗原受体Ｔ细胞肿瘤治疗的前生、今世和将来张鸿声　　［摘要］嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞在Ｂ淋巴细胞性白血病的治疗上已经取得突破性进展。近来，美国的几个临床研究中心报道了在这群患者中取得高达６０％～８０％临床反应率的良好疗效。这一振奋人心的结果带来了人们对免疫治疗新的热情和随之而来的大型制药公司和投资机构对这一领域的关注。免疫治疗需要在加强有效性的基础上，

2、发展出更多的免疫治疗方法以增加这一治疗的多样性，才会对癌症这一对人类健康具有重大挑战的疾病产生真正的影响。我们相信随着转化医学研究的不断深入，２１世纪将是免疫治疗走向癌症治疗中心舞台的时代。［关键词］嵌合抗原受体；Ｔ细胞；肿瘤；免疫细胞治疗［中图分类号］Ｒ７３０畅５１；Ｑ５１　　　［文献标志码］Ａ　　　［文章编号］２０９５-３０９７（２０１４）０３-０１２９-０５ｄｏｉ：１０畅３９６９／ｊ畅ｉｓｓｎ畅２０９５-３０９７畅２０１４畅０３畅００１Pasthistory，presentstatusandfut

3、ureprospectofcancerimmunotherapyadoptingchimericantigenreceptor-TlymphocytesAlexHongshengCHANG（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＳｈａｎｇｈａｉＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３，Ｃｈｉｎａ）　　［Abstract］Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓａｄｏｐｔｉｎｇｃｈｉｍｅｒｉｃａ

4、ｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ-Ｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（ＣＡＲ-Ｔ）ｈａｖｅｍａｄｅａｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．ＳｅｖｅｒａｌｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｃｅｎｔｅｒｓｉｎＵＳＡｈａｖｅｒｅｐｏｒｔｅｄｅｘｃｅｌｌｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｏｆ６０％—８０％ｉｎｔｈｅｓｅｇｒｏｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｉｓｉｎｔｕｒｎｄｒｉｖｅｓａｎｅｗｗａｖｅｏｆｅｎｔｈｕｓｉａｓｍｉｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｃｏ

5、ｍｅｓａｌｏｎｇｗｉｔｈｉｎｔｅｒｅｓｔｓａｎｄｉｎｖｅｓｔ-ｍｅｎｔｆｒｏｍｂｉｇｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｉｎｖｅｓｔｍｅｎｔｆｉｒｍｓ．Ｉｎｏｒｄｅｒｆｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｍａｋｅａｍａｊｏｒｉｍｐａｃｔｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ｉｔｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｎｏｔｏｎｌｙｔｏｅｎｈａｎｃｅｉｔｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ，ｂｕｔａｌｓｏｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｉｔｓｖａｒｉｅｔｙ．Ｗｅｂｅｌｉｅｖｅ，ｗｉｔｈｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｎｔｅｒｅｓｔｓ

6、ｉｎｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ，ｔｈｅ２１Ｃｅｎｔｕｒｙｗｉｌｌｂｅａｎｅｒａｔｈａｔｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｅｎｔｅｒｓｔｈｅｃｅｎｔｅｒｓｔａｇｅｏｆｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．［Keywords］Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）；Ｔｃｅｌｌ；Ｔｕｍｏｒ；Ｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙ［４］Science杂志将肿瘤免疫治疗列为２０１３年十大ＣＡＲ-Ｔ细胞治疗）从１９８９年Ｇｒｏｓｓ等最初提出这科学突破的首位，其中一个重大发展就是采用嵌合一治疗概念，

7、到目前临床试验治疗白血病上取得突［１］抗原受体Ｔ细胞的免疫细胞治疗。肿瘤免疫细破性进展，也用了将近２５年时间。胞治疗从１９８２年美国国立癌症研究院ＳｔｅｖｅＲｏｓｅｎ-ｂｅｒｇ团队采用过继性免疫淋巴因子活化的杀伤细胞1CAR-T细胞治疗简介［２］治疗，１９９１年自斯坦福大学发展出目前在我国肿ＣＡＲ-Ｔ细胞治疗主要特点是通过基因修饰获瘤生物治疗中广泛应用的细胞因子诱导的杀伤细胞得携带识别肿瘤抗原特异性受体Ｔ细胞的个性化［３］治疗，有关肿瘤的免疫细胞治疗的临床探索经历治疗方法。与传统的Ｔ细胞识别抗原相比，经

8、ＣＡＲ了漫长的过程。从中脱颖而出的携带嵌合抗原受体识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制，同（ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）的Ｔ细胞治疗（即时ＣＡＲ可以通过增加共刺激分子信号从而增强Ｔ细胞抗肿瘤的杀伤性（图１）。因此，ＣＡＲ-Ｔ细胞可［基金项目］国家自然科学基金（８１２７２３２５）；上海市浦江人才计划（１２ＰＪ１４３３７００）以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和［作者单位］２００４３３上海，同济大学医学院