2015-04-08-周彩存：嵌合抗原受体基因修饰的t细胞治疗及其在肺癌中的研究进展-肿瘤医学.

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1、周彩存：嵌合抗原受体基因修饰的T细胞治疗及其在肺癌中的研究进展转载2015-04-0812:22:54标签：肺癌周彩存赵明川医悦汇继手术、化疗及放疗等传统的诊疗手段之后，免疫治疗已成为治疗恶性肿瘤的重要生物治疗方法，由于大部分患者在临床上发现肺癌时，一般己是屮晚期，此时体内的肿瘤细胞己克服了机体的肿瘤免疫。所以肺癌患者通常情况下，DC细胞功能受损，激活T细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；同时在这样的免疫系统微环境下，肿瘤细胞通过低表达或不表达M11C分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击，可说是雪上加霜。可以说克服肿瘤的MHC介导的逃避杀伤肿瘤细胞的机制是肿瘤免疫治疗的关键。于是，靶向

2、性抗肿瘤细胞的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-Tcell)技术应运而生。r本期专题组稿专家同济大学医学院肿瘤所所长，肿瘤学系主任c国际肺癌研究协会(IASLC)教育委负会委贷，控烟委员会委员；中凶抗癌协会肺癌专业委员会常务委员，中凶医师学会肿瘤医师分会常务委员，CSCO执行委员，上海市肺科学会和肿痛学会委员，ASCO会边等肺癌频道执行主编周彩存教授周彩存教授CAR-T的发现与组成2011年8月10日，《新英格兰医学杂志》报道，宾夕法尼亚大学基因治疗专家组用患者改造后的CAR-T细胞治愈了两位晚期慢性淋巴细胞白血病患者，自此开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。CAR-T细胞主要由嵌合抗原受体(CA

3、R)组成，分为膜外区、铰链区、跨膜区和膜内区4个部分。膜外区为由单链可变片段(scFv)组成的抗原结合区，特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的相关抗原（TAA）。铰链区的长短、灵活性和活动范围影响CAR-T对抗原的识别，针对不同的抗原需要调整铰链区的长度。跨膜IX:在T细胞活化中起着重要的作用，通常由CD3、CD8和CD28的跨膜部分组成。膜内区则为细胞信号转导区，根据组成的不同将CAR分为3代。第1代的CAR膜内区仅由免疫受体活化序列组成。而免疫受体酪氨酸的磷酸化激活后可激活T游信号转导分子，引起相对低水平的细胞因子分泌，故抗肿瘤作用不明显。克服这一不足，研究者们将共刺激分子（CM）如CD28、

4、CD40L等细胞因子引入了第2代CAR。CM产生的刺激信号更加强烈地促使T细胞活化，提高了CAR-T细胞的细胞毒性、增殖活性和存活时间，促进细胞因子的释放，使CAR-T细胞与肿瘤表面抗原结合后，产生更强烈的免疫应答反应，从而杀伤肿瘤细胞。此外，也可将趋化因子受体连接到CAR-T细胞上，使CAR-T细胞定向转移到肿瘤部位，发挥更有效的抗肿瘤效应。而第3代CAR是在第2代的基础上，增加了一组CM,分泌更多的细胞因子，从而产生更强烈、更持久的抗肿瘤活性。而一个成功的CAR-T细胞的构建首先要选择理想的靶抗原，最理想的抗原是在肿瘤细胞表面表达或高表达，在正常组织无表达或低表达。靶点抗原的特异性越高，C

5、AR-T细胞肿瘤靶向性就越高。然后是体外扩增T细胞：在体外扩增前,需耍分离出疗效最佳的T细胞亚群。科学家们最初回输的是CD8阳性效应记忆T细胞，该细胞具有较好的抗肿瘤效应，但在体内不能持续扩增，缺乏增殖能力。故目前主要应用的T细胞亚群是中枢记忆T细胞和干细胞样记忆T细胞，这两类T细胞亚群在体内具有持久的抗肿瘤活性并能建立免疫记忆。而后是转染，随着相关转座子技术的发展，病毒转染已经能够重编码其目标T细胞，最后则是CAR-T细胞的检测，测试其细胞特异性和细胞因子分泌程度以便投入最后的使用。CAR-T的治疗肿瘤的机制及问题CAR-T细胞最主要的治疗效应就是抵抗了肿瘤细胞的免疫逃逸。CAR-T细胞与特

6、异性肿瘤抗原结合后，可产生MHC非限制性的活化，其发挥的抗肿瘤效应不受免疫逃逸的影响。使其专一地针对特定的肿瘤细胞，而对正常组织和细胞不产生或产生轻微的不良反应。体内活化的CAR-T细胞既可产生颗粒酶、穿孔素直接介导肿瘤细胞裂解，也可分泌细胞因子如干扰素丫（IFN-y）,进一步诱导巨噬细胞分泌IL-6、10、12,间接影响肿瘤细胞的生长。细胞因子分泌的同时也改善了免疫微环境，上调了DC细胞和巨噬细胞的抗原递呈能力从而改善局部的肿瘤免疫力。然而随着CAR-T细胞的广泛开展，出现了比较严重的并发症:严重的无效化脱靴效应以及所谓细胞因子风暴(CytokineStorm)。由丁•CAR靴向的肿瘤抗原大

7、部分不仅仅表达在肿瘤细胞表面也表达在正常组织，故错误的靶向其他组织及引起的不良反应称为脱靶效应，通常在输注后几分钟内即可发生。第2、3代CAR-T细胞的受体容易被低亲和力的“脱靶”结合，从而对机体产生损伤。而严重的脱靶效应产生强烈的异常活化信号，出现了完全不可控制的细胞因子大量分泌，产生相砬的严重不良反应，称为细胞因子风暴。据报道，1例患者回输第3代HER2-CAR-T细胞15min后出现呼吸窘迫