药物性肝损伤2015版指南课件

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1、2015年《药物性肝损伤诊治指南》解读中国科学技术大学医院吕晓飞定义药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。已知1100多种药物引起DILI抗肿瘤药物激素类药物解热镇痛药DS抗感染药物生物制剂TCM心血管药物NM代谢性疾病用药神经系统用药抗结核药物HP相关概念TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中

2、药材、饮片和复方中成药。NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布2015年10月25日正式发布，北京背景流行病学危险因素发病机制临床分型和表现实验室、影像学和病理检查诊断、鉴别诊断治疗预后预防、管理和展望药物学肝损害的流行病学2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/1000002013年冰岛报道

3、DILI年发病率约为19.1/100000美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%-5%占成人肝病患者的10%占爆发性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006:354:731-739药物学肝损害的流行病学我国DILI占住院肝病患者的1%-5%急性肝炎患者的10%占爆发性肝炎患者的12.2%我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中

4、的确切发病率。引起DILI的药物8药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；药物名称发生频率主要病变毒性机制

5、潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周~数月布洛芬罕见坏死免疫易感性1～5周萘普生罕见坏死？1～5周危险因素宿主因素遗传因素非遗传因素药物因素化学性质、相互作用环境因素饮酒危险因素危险因素1.宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。非遗传学因素：①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前

6、瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。危险因素③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡

7、的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。危险因素2.药物

8、因素化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程