原发性胆汁性肝硬化病例讨论课件

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原发性胆汁性肝硬化——病例讨论 病史简介：一般情况：患者女性，63岁，因“乏力、皮肤黄染五月”入院。患者近五月来无诱因下出现乏力不适，间断性，时轻时重，皮肤黄染较明显，间断恶心感，尤其进食油腻食物时明显，无呕吐，伴有消瘦，近半年来体重逐渐减轻约8kg，无腹痛、腹泻，无反酸、嗳气，无黑便和陶土样大便，尿色深黄，无发热等。既往有高血压病史5年，口服络活喜控制血压可，余无特殊。 病史简介体格检查：T36.5℃P56bpmR18bpmBp140/80mmHg，全身皮肤粘膜轻度黄染，浅表淋巴结未及肿大，双眼内眦处黄色瘤，巩膜轻度黄染，双肺呼吸音清，未及干湿性罗音，HR56bpm，律齐，无杂音；专科检查：腹平软，未见胃肠型及蠕动波无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝区、双肾区无叩压痛，移动性浊音阴性，肠鸣音4-5次/分，双下肢不肿，病理征阴性。 病史简介辅助检查：（2011-02-25当地卫生院）肿瘤指标示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。 初步诊断(一)诊断1）初步诊断：肝损原因待查2）依据：①乏力、皮肤黄染五月；②全身皮肤粘膜轻度黄染，巩膜轻度黄染，余无特殊；③肿瘤指标示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。3）治疗：入院后予以保肝、降转氨酶及退黄等对症处理，并进一步完善检查明确诊断。 抗核抗体HEP2/猴肝颗粒型、抗核抗体HEP2/猴肝均质型、抗核抗体HEP2/猴肝核仁型、抗核抗体HEP2/猴肝着丝点型、抗核抗体HEP2/猴肝核点型、抗核抗体HEP2/猴肝胞浆型、抗核抗体HEP2/猴肝其他型均阴性；抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1:320）。抗线粒体抗体、抗线粒体抗体II型均阴性。平滑肌抗体阴性；抗肝肾微粒抗体I型、肝细胞质抗体I型、抗可溶性肝抗原/肝胰原抗体阴性。B超：（03-02）血吸虫肝病，胆囊壁毛，脾肿大。（03-15）血吸虫肝病，胆囊炎，胆囊附壁结石。上腹部CT平扫：肝硬化、脾大，胆囊泥沙样结石，右侧肾盂旁囊肿。上腹部MR平扫+MRCP：肝大、脾大；肝硬化待除外。右肾囊肿，右肾盂积液。 B超检查超声所见肝脏：大小正常，形态规则，包膜光整，内部回声欠均匀呈网状，肝内血管走形清晰。门静脉11mm。胆囊：显示欠清。胆总管：内径6mm。胰腺：大小正常，形态规则，内部回声增强尚均匀，主胰管不扩张。脾脏：大小正常，形态规则，包膜光整，内部回声均匀超声提示肝硬化 根据进一步检查结果该患者诊断考虑：原发性胆汁性肝硬化依据：①老年女性；②“乏力、皮肤黄染五月”表现；③脾肿大；双眼内眦处黄色瘤；④ALT、AST、TBA、TG升高；⑤抗核抗体HEP2/猴肝核膜型阳性（1:320）。⑥熊去氧胆酸治疗有效。诊断 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎性，导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化改变，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。有证据表明本病的发生与免疫及遗传因素有关，但具体机制尚不清楚。90%发生于中年妇女，10%可发生于男性，大多数患者在40岁以后诊断。 病因和发病机理原发性胆汁性肝硬化的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚。但以下证据提示本病可能和自身免疫有关：(1)PBC有家族聚集性，同一家庭内成员(如姐妹、母女)可相继发病，先证者一级亲属的发病率明显高于普通人群，而且不发病者也常伴有类似的免疫学异常；(2)常合并其它自身免疫性疾病，如干燥综合征，硬皮病等；(3)和其它自身免疫性疾病一样，PBC和人白细胞抗原（HLA）有一定关联性(主要是HLA-DR8)；(4)90%以上的患者血循环中存在AMA抗体，约60%存在抗平滑肌抗体(ASM)，多数患者血清IgM升高；(5)胆管上皮细胞HLA-I类抗原表达增强，而且表达HLA-Ⅱ类抗原；(6)肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主为要CD4细胞，且以Th1占优势。一般认为本病的主要发病机理为：机体对自身抗原的耐受性被打破，因而肝内中、小胆管不断受到免疫系统的攻击，遂发生破坏性胆管炎及胆汁淤积。但是，目前对于导致自身免疫反应的始动因素及具体环节尚不清楚。 病理一、大体改变肝脏肿大，呈深绿色，边缘钝，硬度增加，表面光滑或略有不平。脾脏高度肿胀，并有显著纤维性变，脾窦扩张和脾髓内皮细胞增生。胆囊易并发结石，肝外胆管和肝内大胆管均无明显改变，肾脏肿胀，所有内脏皆为胆色素所染。 病理二、组织学改变PBC的诊断性病理特征是非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。根据肝脏组织病理变化分为4期：第1期（胆小管炎期）：以胆管损伤和坏死为特点，主要为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少数嗜酸粒细胞浸润，汇管区扩大，约半数病例在汇管区有淋巴滤泡和典型的肉芽肿形成。肝细胞和肝细胞界板很少有破坏，肝小叶结构完整，无胆汁淤积。第2期（胆小管增生期）：特点为小胆管增生，小叶间胆管消失，周围有炎性细胞或成纤维细胞，称为胆小管周围炎。炎症从门静脉三角区延伸出去并伴有胆管碎片状坏死，出现特征性的门静脉周围肝细胞空泡样变，围绕以泡沫样变性的巨噬细胞，胆管的破坏更为严重。第3期（纤维化期）：炎症减轻，表现为进展性纤维化和疤痕，相邻的门静脉之间以纤维间隔连接起来，胆汁淤积更为严重。第4期（肝硬化期）：特点为纤维间隔和再生结节的形成，假小叶形成后使血管扭曲。 临床表现---症状1、疲乏：为最为常见症状之一。2、皮肤瘙痒：早期皮肤瘙痒呈间歇性发作,可持续半年至数年后才表现为黄疸,瘙痒可呈局部性的或弥散性的，常出现的部位为手掌、足底、腰部，症状日轻夜重、夏轻冬重，常预示病情较重。3、黄疸与色素沉着：黄疸出现较晚，开始为轻度或中度，约25%患者皮肤瘙痒和黄疸同时出现。大约25%～50%新发病例有皮肤色素沉着，是黑色素沉积所致，并非黄胆。4、右上腹部不适：8%～15%的PBC患者有不明原因的右上腹季肋区不适或隐痛。 临床表现——症状5、并发症的表现：PBC患者的常见并发症有代谢性骨病（骨质疏松、骨痛、压缩性骨折），脂溶性维生素缺乏从而产生相应的症状（如维生素A缺乏出现夜盲症、维生素Ｋ吸收不良引起凝血酶原时间延长等），高胆固醇血症（皮下胆固醇沉积出现黄瘤、黄斑瘤），脂肪泻等。疾病晚期可出现静脉曲张出血、腹水、肝性脑病及肝细胞肝癌的表现。6、伴发的其他自身免疫性疾病的表现：大约80%的PBC患者可以合并各种自身免疫性疾病及结缔组织病，包括类风湿关节炎、干燥综合症（75%）、硬皮病或CREST综合征（钙质沉着、雷诺氏现象、食道动力异常、硬皮病和毛细血管扩张）、多肌炎、混合结缔组织病等，还有自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、肾小管疾病和肾小球肾病等。 临床表现——体征1、皮肤：ＰＢＣ患者可有皮肤色素沉着与黄染、皮肤瘙痒抓痕、甲床光剥发亮和黄色瘤。其中黄色瘤多发生在眼睑内眦部、手掌、足底。患者常没有其它慢性肝病的皮肤表现如蜘蛛痣。2、肝脾肿大：常有明显的肝肿大，在早期无症状的患者也较常见，随疾病进展大约70%PBC患者出现肝肿大，脾肿大也很常见，尤其在晚期合并门静脉高压时。3、晚期出现肝硬化肝功能失代偿及门脉高压及其相关并发症体征，如静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等。 辅助检查一、尿、粪检查：尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。二、肝功能试验1、胆红素及胆汁酸：血清胆红素在疾病早期一般正常，随着疾病进展，胆红素可轻-中度升高，结合和游离胆红素均可升高，但以结合胆红素为主。如进行性升高提示预后不良。血清胆汁酸水平亦可明显增高。2、碱性磷酸酶（ALP）：PBC最具特征性的肝功能异常表现为ALP升高，一般升高达正常5倍以上，大约20%患者在疾病早期ALP升高呈平台期，随后出现波动。是早期诊断和观察治疗反应的指标。3、GGT和5-核苷酸酶（5-NT）：与ALP平行升高，一般升高达正常上限5倍以上。4、转氨酶（ALT和AST）：大多数病人仅轻度升高，一般很少超过正常上限5倍。此值易于波动，但对疾病的预后影响不大。5、其它肝功能指标：反映肝储备功能的合成功能如：白蛋白及凝血酶原时间一般保持尚好直至晚期。凝血酶原时间延长提示可能有维生素K的缺乏，若通过静注维生素K1不能纠正提示肝脏代偿功能减退。 辅助检查三、免疫学检查血清免疫球蛋白增加，特别是IgM；90%～95%以上患者血清抗线粒体抗体阳性，滴度＞1:40有诊断意义，AMA的特异性可达98%，其中以M2型的特异性最好；约50%的患者抗核抗体阳性，主要是抗GP210S和抗SP100阳性，具有一定特异性。四、影像学检查B超检查常用于排除肝胆系统肿瘤及结石，CT和MRI可除外肝外胆道梗阻、肝内淋巴瘤和转移性腺癌。影像学检查还能提供其他信息，如门脉高压表现（脾肿大、腹腔内静脉曲张及门静脉逆向血流）和可能的隐性进展性疾病。PBC患者中15%可出现门静脉周围腺病需与恶性肿瘤鉴别。ERCP检查在PBC患者常提示肝内外胆管正常。五、组织学检查肝活检组织学检查不仅可帮助明确诊断和分期，而且对指导治疗、评估治疗效果和预后具有重要作用。 诊断PBC的诊断标准应包括以下三方面：①与肝内胆汁淤积相关的肝酶（最常见是ALP）异常，持续半年或半年以上；②免疫学检查AMA或M2抗体阳性；③肝组织学检查符合PBC的特征。精确的诊断PBC须具备以上3项，若具备以上3项中的任何2项，在除外其他胆道梗阻疾病的基础上即可基本诊断PBC。一些肝病学者认为肝活组织检查对于PBC诊断并不必要。然而，对诊断有困难的病人（尤其血清AMA阴性患者），肝活组织检查对确诊必不可少；除此以外，肝活组织检查对疾病的分期及治疗评估也有重要意义。 鉴别诊断1、自身免疫性肝炎：出现类似临床表现，并可伴肝外其他自身免疫性疾病,最常见甲状腺炎。但其肝脏组织学病理与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，血清AMA阴性而抗核抗体及抗平滑肌抗体阳性，且对皮质激素反应较好。文献报告约10%PBC同时合并自身免疫性肝炎，即重叠综合征。2、原发性硬化性胆管炎：男性多见,常伴溃疡性结肠炎，AMA阴性或弱阳性，肝组织活检提示小胆管增生性纤维化及洋葱状的胆管纤维化，胆管造影具有诊断价值。3、肝结节病：其临床及组织学表现有时难以与PBC鉴别，也可有皮肤搔痒、ALP升高，但是肝结节病75%患者Kveim-Siltzbach试验阳性，AMA阴性。组织病理肉芽肿病变更突出且胆管损伤较轻,胸部X线检查可发现肺部结节病改变。一般预后良好。 鉴别诊断4、淤胆型药物性肝病：有服用肝损性药物史（如氯丙嗪、氟哌丁苯、盐酸丙咪嗪、阿莫西林克拉维酸可引起胆汁淤积），多出现在服药后4～6周,急性起病，停药后可缓解。AMA阴性，肝组织活检提示汇管区单个核细胞浸润，偶有嗜酸性细胞浸润，肉芽肿和脂肪变性。5、肝炎肝硬化：患者常为男性，大部分患者有慢性肝炎病史；黄疸为肝细胞性，肝肿大不明显。血清胆固醇正常或降低，ALP和GGT无明显升高。血清抗线粒体抗体为阴性，病毒性肝炎标志物阳性。 治疗一、一般治疗：适当休息，给以高蛋白、高碳水化合物，高维生素低脂饮食，每日脂肪<40－50g为宜。补充脂溶性维生素A、D、E、K。 治疗二、药物治疗：1、熊去氧胆酸（UDCA）：是目前广泛公认的治疗PBC的有效药物。研究发现UDCA在改善肝功能同时,可引起AMA滴度降低、血清免疫球蛋白下降及一些免疫标志物的减少。推荐剂量为每日13～15mg·kg-1·d-1，大约25～30%患者是明显有效的，能延缓病程进展。2、免疫抑制剂：免疫抑制剂不是PBC患者的常规用药，其作用效果也不肯定，更不主张单独应用。一般是在足量UDCA治疗不完全应答的患者，在用UDCA同时联合应用免疫抑制剂，即便如此，其临床效果仍存在争议。主要的免疫抑制剂如下：糖皮质激素、秋水仙碱、氨甲喋呤、其他如环孢素A、硫唑嘌呤等。 【治疗】三、手术治疗：肝移植：肝移植是终末期PBC或继发于PBC的顽固症状的唯一有效治疗方法，证实能延长生存时间。肝移植后患者瘙痒和疲劳等症状可迅速缓解，1年后骨质疏松明显减轻，患者生活质量明显改善，且患者的免疫状况和生化也发生显著改善。肝移植的适应症为不能接受的生命质量和预期将在一年内死亡。 预后PBC预后差异很大，有症状患者的平均生存期为10～15年，无症状者存活时间显著长于有症状者。预后不佳的因素包括：老年、血清总胆红素浓度进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展，常见的死亡原因为肝硬化晚期并发症。肝移植可显著改善患者的生存期和生命质量。 谢谢！ 肝功能受损病毒性肝炎以甲乙丙丁戊型病毒性肝炎多见，临床表现多有发热、恶心、呕吐，厌油腻食物，尿色黄，可有右上腹痛，查体多有黄疸、肝脾肿大。其他有嗜肝细胞病毒如CMV等。药物性肝炎发病前三个月多有可造成肝损的药物服用史，一般ALT稍增高，总胆、直胆升高明显，停药后肝功能改善明显。 肝功能受损酒精性肝病（alcoholicliverdisease,ALD）有长期、大量饮酒史，有肝区不适、纳差等表现，AST升高明显，且AST/ALT>2。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）无过量饮酒史，表现为乏力、肝区隐痛等，绝大多数可无症状，ALT、AST上升2-5倍，AST/ALT>1，但一般不会>2，影像学可有脂肪变表现。 肝功能受损自身免疫性肝炎：女性多见，起病多缓慢，病程长，症状可轻重不一，肝区不适、黄疸等表现，血生化主要为胆红素、ALT、AST升高和凝血酶原时间延长，血清抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体阳性。胆道梗阻肿瘤、结石、感染等多种因素造成胆道梗阻，胆汁淤积等，都可有肝功能受损表现。返回