pH响应型碳酸钙杂化纳米球靶向给药系统的制备和研究

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1、分类号：R318.08单位代码：10110学号：S1504067中北大学硕士学位论文pH响应型碳酸钙杂化纳米球靶向给药系统的制备和研究硕士研究生刘举慧指导教师郭建峰副教授学科专业化学工程与技术2018年6月6日图书分类号R318.08密级非密注1UDC硕士学位论文pH响应型碳酸钙杂化纳米球靶向给药系统的制备和研究指导教师（姓名、职称）郭建峰副教授申请学位级别工学硕士专业名称化学工程与技术论文提交日期2018年6月6日论文答辩日期2018年6月6日学位授予日期年月日论文评阅人马雪梅林建英答辩委员会主席陈树伟2018年6月6日中北大学学位论文摘要靶向给药系统（Targetingd

2、rugdeliverysystem,TDDS）因其具有控缓释放药物、提高药物靶向性与稳定性，降低毒副作用等显著优势，在癌症治疗研究中备受关注，但目前发展中的给药系统存在一些不足，如靶向性不明确、原料昂贵、制备体系复杂、药物突释等问题。而本研究为了解决这些问题，选择生物相容性好、廉价的碳酸钙（CaCO3）和生物多糖大分子羧甲基壳聚糖（Carboxymethylchitosan,CMCS）作为原料，通过化学键合在多糖大分子表面修饰具有肿瘤靶向作用的叶酸（FolicAcid,FA），以期获得具有肿瘤靶向性质的药物载体材料。最终达到提高载药量，降低药物毒副作用，达到靶向给药的目的。首

3、先，研究通过酰胺化反应将叶酸连接到CMCS上，得到偶联叶酸的羧甲基壳聚糖（FCMC）。采用红外光谱（FT-IR）、X射线衍射（XRD）等对其进行分析和表征，结果表明FA成功偶联到CMCS上，且FA的偶联度为4.7%。其次，通过简易的自组装方法利用碳酸钙在FCMC溶液体系中结晶，形成一种具有靶向性的叶酸偶联羧甲基壳聚糖/碳酸钙（FCMC/CaCO3）杂化粒子。采用扫描电镜（SEM）、热重分析（TGA）、XRD、FT-IR、N2吸附-脱附等手段进行表征。结果表明，FCMC/CaCO3杂化纳米粒子呈规则的球形状，杂化球由方解石、球霰石和多糖高分子组成，且杂化纳米球存在介孔结构，而这

4、种介孔结构可以为抗癌2+药物提供潜在的负载空间。研究同时讨论了FCMC/Ca不同摩尔比对生成纳米2+球形貌的影响状态，结果表明，在4:1的FCMC/Ca摩尔比情况下反应24h产物形态呈现规则的球状聚集体，纳米球的分散性较好，平均粒径为207nm。此外，对FCMC/CaCO3杂化纳米球的载药和释药性能进行了研究，通过使用亲水性药物二甲双胍（Metformin,MET）和疏水性药物甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）作为模型药物。结果显示FCMC/CaCO3杂化纳米球对两种药物都具有很高的包封率和载药量。当在模拟正常组织pH情况下（pH7.4）时药物释量很低，而在模拟肿瘤

5、细胞酸性pH环境下(pH5.0)，纳米球的释药速率明显加快。表明杂化纳米球在模拟肿瘤细胞酸性pH环境下有利于药物的释放，具有较好的pH敏感性和缓控释放能力，达到了研究的预期目的，期望其能做为智能靶向给药系统应用于治疗和预防癌症。中北大学学位论文关键词：羧甲基壳聚糖，叶酸，碳酸钙，药物载体，pH敏感性，药物递送系统中北大学学位论文AbstractTargetingdrugdeliverysystem(TDDS)，attractingmuchpublicattentioninthecancertreatment,becauseofslowreleasingrate,targeti

6、ng,stability,shortlyside-effects,etc.Therearesomedrawbacksinthecurrentdevelopmentofdrugdeliverysystems,suchasthelackoftargeting,expensiverawmaterials,complexpreparationsystemsandsuddendrugrelease.Inordertosolvetheseproblems,thisstudyselectedcalciumcarbonate(CaCO3),withgoodbiocompatibilityan

7、dlowcost,andcarboxymethylchitosan(CMCS)asarawmaterial.Thefolicacid(FA)itwaschemicallybondedtothesurfaceofpolysaccharidemacromolecules.FAwithtumortargetingwasmodifiedtoobtainadrugcarriermaterialwithtumortargetingproperties.Finally,itcanincreasethedrugload