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1、Sirtuins与神经系统退行性疾病刘鹏罗丽丽张伦忠贾玉勤【摘要】神经系统退行性疾病是与老化相关的疾病，目前仍是治疗的难题。Sirtuins是NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，研究发现它们有祌经保护的功能，这给今后治疗神经系统退行性疾病提供了新的希望。木文通过总结相关实验证据，阐述了Sirtuins及其激活剂、抑制剂对各神经系统退行性疾病发挥神经保护作用的机制。【关键词】沉默信息调节因子；神经系统退行性疾病；神经保护；白藜芦醇Sirtuinsandneurodegenerativediseases［Abstract］Neurodegenerativediseas
2、esarerelatedageingdiseases,andsitllhardtocureatpresent;Sirtuinsarenicotinamideadeninedinucleotide(NAD)-dependentclassIIIhistonedeacetylases(HDACs),andhadinvestigatedthatcanprotectnervecells.Thefoundgaveanewhopetocureneurodegenerativediseases.Authorsummarizedrelatedexperimentaleviden
3、cestoexplaintheprotectmachanismofsirtuinsinneurodegenerativediseases.【Keywords】sirtuins;neurodegenerativediseases;neuroprotection;resveratrol引言神经系统退行性疾病(neurodegenerativediseases,NDD)是一组严重影响人们牛.活质量和致残的慢性进行性中枢神经组织退行性变性疾病，随人口老龄化的不断进展患病率H益增高，木组疾病的病因学和发病机制尚未完全阐明，目前相关预防和治疗此类疾病的药物均不能达到较理想
4、的效果。近年来的研宄发现沉默信息调控因子类(silentinformationregulator,Sirtuins)与此类疾病的发生与进展密切相关［1］，它的激活或抑制可能对NDD的预防和治疗起到重要作用［2］。此发现给NDD今后的预防和治疗指引了新的方向。Sirtuins分类及其催化活性的基础Sirtuins是NAD+依赖的组蛋A去乙酰化酶III(Histonedeacetylases,HDAClII),顾名思义它们依赖NAD+,通过去乙酰化的催化活性发挥作用。组蛋白去乙醜化酶类(Histonedeacetylases,HDACs)根据它们与酵母菌转录抑制物
5、的同源性被划分为三类(I类、II类和III类)。I类和II类的催化核心是明显类似的，与酵母菌去乙酰化酶Rpd3p和Hdalp同源［3,4］。而HDACsIII与I类和II类没有序列相似性，它和酵母菌转录抑制剂一一沉默信息调节因子(Silentinformationregulator2,Sir2)同源，我们把这类沉默信息调节因子称为Sirtuins［5］。Sirtuins广泛存在于原核生物和真核生物中［6,7］。这类蛋白家族奋高度的序列相似性，它们根据系统进化分析法被划分为五类(I-IV和U)［7］。人类基因编码七个Sirtuins(Sirtl-Sirt7),类
6、别上跨越I-IV类。其中Sirtl属于la类,Sirt2和Sirt3属于lb类，Sirt4属于II类，Sirt5属于III类，Sirt6和Sirt7分别属于IVa和IVb类［7】。Sirtl,Sirt6,Sirt7是核蛋白，Sirt3,Sirt4,Sirt5主要存在于线粒体中［8］。Sirtuins是具冇NAD+依赖的去乙酰化酶和少量ADP核糖基转移酶活性的保守蛋白［7】。依据其催化核心内部的底物结合位点的结构它们的靶点有多样性和专一性［9,10］。这个催化核心由NAD+结合域和小亚结构域组成，NAD+结合域由Rossmann折叠构成，小亚结构域由•一个螺旋构
7、件和•一个锌结合(zinc-binding)构件组成，锌结合构件的功能还不清楚。HDACI类和II类不需要NAD+,其中锌是辅因子［11］，而Sirtuins的催化机制是使赖氨酸乙酰化，NAD+作为辅因子。催化反应的产物是去乙酰化蛋白，NADPH,2*-0-乙酰基-ADP核糖f-O-acetyl-ADP-ribose,2*-OAADPr)。2*-OAADPr可能作为一些SirtuinsADP核糖基转移酶活性的底物［12,13］o阿尔茨海默病阿尔茨海默病(alzheimerdisease，AD)是慢性进行性中枢神经系统变性导致的疾病，是最常见的老年期痴呆。它以记
8、忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障
