函-第十六章中药制剂的稳定性

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1、第十六章中药制剂的稳定性一概述药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从制备→运输→贮存→临床用药的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳定的因素是多方面的，现归纳为三个方面：化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化，而影响质量。物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间

2、延长等均属物理性因素引起质量不稳定现象。生物方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。因上述变化往往导致下列不良后果：①产生有毒物质；②药剂疗效下降或失效；③造成服用不便，剂量不准；④外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。二影响药物化学反应速度的主要因素（一）反应速度、反应速度常数、反应级数1、反应速度反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：-dC/dt，式中C为ｔ时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。2、反应速度常数根据质量作用定律，反应速度

3、与反应物浓度之间有下列关系：-dC/dt＝KCｎ（16-1）式中K为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为[时间]-1，其大小与反应温度有关。K值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。3、反应级数式（16-1）中的ｎ为反应级数，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。（1）零级和假零级反应若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。混悬液中药物的降解仅与

4、溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级反应。根据式（16-1）可知，零级反应的ｎ＝0，则零级反应速度方程式为：-dC/dt＝K（16-2）其积分式为：C＝-Kt＋C0（16-3）（2）一级反应和假一级反应若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。根据式（16-1）可知，一级反应的ｎ＝1，则零级反应速度方程式为：-dC/dt＝KC（1

5、6-4）其积分式为：lgC＝-（Kt/2.303）＋lgC016-5）二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有二种反应物参加反应，称为假一级反应。如用缓冲溶液调节pH值时，缓冲溶液中离子浓度（如H+）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。4、有效期药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解10%所需的时间，常用t0.9表示。根据（16-4）可得，一级反应的有效期为：t0.9＝0.1054/K（16-6）5、半衰期药剂学中的半衰期是

6、指制剂中的药物降解50%所需的时间，常用ｔ1/2表示。根据（16-5）可得，一级反应的有效期为：t1/2＝0.693/K（16-5）（二）温度根据Vant′Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius定律则描述了温度与反应速度之间的关系：ｋ＝Aｅ-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R×1/T+logA式中，ｋ是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。温度越

7、高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃时贮存，7天后损失效价16%；而在24℃贮存，7天后损失效价高达78%.因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。（三）pH被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变.在pH值较低时，主要是H+的催化作用；在pH值较高

8、时，主要是OH-的催化作用；pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。酯类药物在碱性条件下水解比