erk5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展

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1、ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研宄进/PC唐亮陈先国【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinases，MAPK)信号通路是生物体内重要的信号转导通路之一，其中细胞外信号调节激酶5(ERK5)是MAPK信号通路中相对较新的一条通路，其广泛参与细胞的增殖、分化等多种牛.物学过程。根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌(Prostatecancer)已成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，＞1.发病率呈逐年增长趋势，肿瘤发生、发展的分子牛.物学机制成为近年来探讨的热点。

2、研究表明，前列腺肿瘤细胞及骨转移细胞中发现ERK5上游激酶呈高表达，ERK5在上皮间质转化(Epithelial-MesenchymalTransitions,EMT)的过程中发挥着重要的作用。因此，探讨ERK5诱导EMT的分子生物学机制，对前列腺癌的发生发展、侵袭及转移的预防与诊治只有重要的意义。【关键词】ERK5信号通路；上皮间质转化；作用机制；前列腺癌世界范围内，前列腺癌(Prostatecancer，PCa)的发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在欧美国家，前列腺癌已经成为危害男性健康的头号肿瘤，我国

3、较欧美岡家前列腺癌的发病率明显降低，似近年来呈明显上升趋势，且增长率比欧美发达国家更为迅速。引起前列腺癌发牛.发展，甚至侵袭转移的机制尚未明确［1］。表皮生长因子、转化生长因子β(transfominggrowthfactor-beta)、血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor)等均己表明与前列腺肿瘤细胞的增殖、分化及浸润有关。近年来，研究人员在分子生物学领域，对前列腺癌的发展及转移机制进行了深入的探索，ERK5细胞信号的转导通路成为研究的热点。Ahmad等［1］

4、通过组织芯片和原位基因杂交等手段，探讨在前列腺癌模型中研究靶向针对ERK5信号通路进行基因靶点沿疗的新方法。Ramsay等［2］证实，ERK5介导的信号通路能够显著促进前列腺原位癌模型的形成；另外，ERK5的表达在转移性前列腺癌细胞核中也较前列腺增生症、原发前列腺癌病灶显著增高。木文就ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的作用做一综述：ERK5生物学的特性1.ERK5结构与分布丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinases,MAPK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺

5、乳动物体内，可以被诸多细胞外信号或刺激所激活，进而发挥生物学功能。MAPK家族激酶有相同的结构特征，在其催化区中，同源的第VIII亚区存在着三肽基序(TEY,TPY，TGY),MAPK的激活需要三肽基序中双位点(酪氨酸和苏氨酸)被磷酸化后，才能分别被上游中具奋双重特异性的蛋白激酶所激活。ERK5信号通路又被称作为大MAP激酶1(bigMAPkinase1,BMK1)通路，由816个氨基酸所构成的蛋白(120kU),长度约是其他MAPK家族成员长度的2倍左右,ERK5的基因序列分析显示出其序列与ERK1/2类似

6、，所不同的是ERK5序列在C端包含一个大羧基端和12环的结构，大羧基端包含一个脯氨酸富集区和核定位信号(NLS),这也是ERK5与MAPK家族其他成员的区别之处。研究人员发现，ERK5的C末端含有一个激活转录功能很强的结构区域：N端激酶区可通过磷酸化转录因子来调节转录，同吋C端转录区又可以被自身磷酸化，活化后可直接发挥其调节转录的功能［3］。在几乎所有的细胞株中,ERK5都奋表达，而II在细胞核及细胞质中，ERK5都冇定位，这种定位其实取决于其的C端的特殊区域。2.ERK5信号通路中的级联激活MAPK家族信号

7、的转导主要通过三级激酶-级联方式进行的，不同因素刺激后,可激活磷酸化的MAPK激酶(MAPKK)，后者可通过磷酸化继续激活MAPK激酶(MAPKK),继之可激活MAPK，即丝裂原活化蛋白激酶。ERK5信号通路激活同样也是通过三级激酶-级联方式进行的.细胞外的刺激因素，比如低氧、高渗压、流体切应力、氧化剂等等可以相继激活MEKK2和MEKK3,，MEKK2、3都是MAPKKK家族的成员/活化的MEKK2、3又可以进一步激活MEK5,MEK5正是ERK5的激酶,通过磷酸化方式激活ERK5将其活化［4］。相关研宄表

8、明，MEKK2和MEKK3都可以激活MEK5/ERK5信号通路，但是在不同细胞中存在差异。比如在细胞株C0S7和HEK293中，ERK5的活化是由MEKK3介导的，而在细胞株HELA和RAT-1中，则是由MEKK2介导ERK5活化的。0前，MEK5是ERK5上游己知唯一的激酶。MEK5对于ERK5具有高度特异性，MEK5有两个不同的亚型：即MEK5α和MEK5β，MEK5&al