nplate对大鼠长期毒性研究

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1、Nplate对大歐长期毒性研宄朱海戴小宇（上海第二军医大学药物安全性评价中心200433）【摘要】目的研究Nplate的长期毒性作用。方法120只大鼠，随机分为4组，低、中、高剂量组和溶媒对照组。每周给药三次，连续给药四周，恢复期四周，观察给药期间大鼠状况。分别于停药期、恢复期各剖杀一半大鼠，进行血液学、血液牛.化学、免疫学等指标检测，称脏器重量，计算脏器系数，并作病理组织学检测。结果中、高剂量动物与溶媒对照组比较，部分指标有显著异常，停药后各指标恢复或有恢复趋势。结论Nplate有一定的毒性，主要毒性靶器官为血液系统，免疫系统和消化系统，但毒性变化其有

2、可逆性，临床使用时需注意毒性靶器官的毒副作用并控制剂量。【关键词】Nplate长期毒性大鼠【中图分类号】R965【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）26-0051-02促血小板生成素（TPO）的主要作用是调节巨核细胞和血小板生成，人体内主要由肾脏、肝脏、骨髓基质细胞生成［1］。基因在1994年被克隆后，出现了繁多的TPO衍生物，其治疗目的更是多种多样，比如对放射病［2］、肝病的救沿，但基木都有一定毒性。Nplate是国外研制的一种TPO衍生物，现木中心使用注射用Nplate冻干粉，sc对大鼠四周长期毒性试验，对其毒性进行一定研究，给

3、后续试验提供一定参考资料。1.材料1.1供试品Nplate,厂家:AMGEN,性状：白色冻干粉，规格:250μg/支。1.2动物SPF级SD大鼠，6〜8周龄，体重120〜140g,主体试验每组20只，卫星组每组10只，雌雄各半，由上海丙普尔-必凯试验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号：2008001607994,动物饲养于SPF级动物房。1.3仪器H立7080全自动生化分析仪；ADVIA2120型全自动血球分析仪；美灵MClOplus血凝仪;CytomicsTMFC500流式细胞仪。1.方法[3-7]2.1大鼠长期毒性试验取120只SD大鼠，雌

4、雄各半，按体重均匀随机分为4组，Nplate低、中、高剂量组和溶媒对照组，主体试验组各20只，卫星组各10组。雌雄分开饲养，每笼5只。给药剂量分别为5、15、50μg/kg,按lml/kg体重sc给药，每周3次，连续四周，dlO对卫星组动物麻醉采血，进行血液学、血液生化学、免疫学等指标检测，称脏器重量，计算脏器系数，并作病理组织学检测。给药期间每日观察人鼠症状一次。每日称1次摄食量，每周称1次体重。d28各主体试验组1/2动物进行麻醉取血检测血液学指标、血液生化指标和凝血指标，然后放血处死动物，进行尸检，取艿脏器称重，并计算脏器系数。将脏器组织固定

5、保存，并进行病理学检查。d56其余动物，重复上述检査。2.结果3.1对动物一般情况的影响给药期间动物一般行为、活动、毛发、大小便、食量、体重均未见明显异常。3.2对大鼠血液学指标的影响dlO时低、中、高剂量组TT降低、PLAT升高，雄性动物EOS%降低，雌性动物HGB降低、MPV升高；中、高剂量组雄性动物MPV升高，雌性动物HCT降低、WBC升高；高剂量组LYMPH%降低，雄性动物HCT、RETIC%降低，雌性动物NEUT%、MONO%升高；•其余指标无明显差异。d28时低、中、高剂量组PLAT升高，雌性动物MPV升高；中、高剂量组雄性动物NEUT%、R

6、ETIC%、MPV升高，LYMPH%、PAG降低；高剂量组WBC升高，EOS%降低，雌性动物RBC、HGB、HCT、TT降低，NEUT%升高；其余指标无明显差异。d56各指标无明显差异。（见表1）表1Nplatesc对大氣血液学指标注：★p&ItjO.OSvs冋吋间点的溶媒对照组3.1.3对大鼠血液生化学指标的影响d28时中、高剂量组雌性动物P升(hj;尚剂量组动物AST升尚，雌性动物CPK、LDH、P升尚；•其余指标无明显差异。d56吋中、高剂量组雌性动物Tbil升高，ALP降低；苏余指标无明显差异。3.1.4对大鼠免疫学指标的影响各组与溶媒对照组比较

7、d28和d56时均无明显差异。3.1.5抗体检测结果各组与溶媒对照组比较d28和d56吋均无明显差异。3.1.6骨髓细胞检查结果停药期各个剂量组巨核细胞均冇不同程度增生活跃且粒红比例降低或倒置，粒系细胞增生较低下，可见坏死细胞碎片，奋核红细胞增生低下，均可见到程度不等的成纤维细胞和纤维细胞及胶原纤维，高剂量组动物可见到裸核及坏死细胞。3.1.7脏器系数d28时高剂量组雌性动物脾脏、肝脏、肺的绝对重量和相对重量升高，其余脏器重量未见明显异常。d56时未见明显异常。3.1.8病理组织学检査d28时低、中、高剂量组肝脏间质内髓外造血灶数0明显增多，巨核细胞数0

8、明显增多，汇管区炎细胞浸润亦显著增多，且量-效关系明显。脾脏红髓明显扩增，淋巴细