四环素类及氯霉素类抗生素_1课件

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1、广谱抗生素第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclinesandchloramphenicols1西北民族大学医学院郭忠第一节四环素类抗生素基本母核：氢化骈四苯酸碱两性物质酸中稳定，碱中易破坏分类天然品金霉素、土霉素、四环素和地美环素半合成品多西环素、米诺环素2西北民族大学医学院郭忠3西北民族大学医学院郭忠四环素类抗菌谱很广，包括革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，通常称为广谱抗生素。由于本类药耐药菌株日益增多，对一些常见病疗效下降，其副作用也不容忽视。如今土霉素已基本不用，金霉素仅限于外用，四环素仅用于某些感染性疾病，正逐渐被多西环素、美他环

2、素、米诺环素等半合成四环素类取代。这些半合成产品的抗菌活性普遍优于天然四环素类，具有口服吸收好，t1/2长、耐药菌株少、不良反应轻等优点，临床选用较多。4西北民族大学医学院郭忠四环素类的共性1.抗菌谱：四环素类（Tetracycline）抗菌谱广，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。对革兰阳性菌、阴性菌和肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌等都有效，能间接抑制阿米巴原虫，抑制肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌等。但是对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。5西北民族大学医学院郭忠在革兰阳性菌中，以葡萄球菌敏感性最高，其次为化脓性链球菌与肺炎链球菌，对李斯特菌属、放线菌属、奴卡

3、菌属、梭菌属、炭疽芽胞杆菌等也均敏感，但肠球菌属对四环素类不敏感。6西北民族大学医学院郭忠在革兰阴性菌中，四环素类对大肠埃希茵、大多数弧菌属、弯曲杆菌属、布鲁菌属和嗜血杆菌属某些菌等有良好抗菌活性，对淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有一定抗菌活性，对沙门菌属和志贺菌属的抗菌活性有限，但对变形杆菌和铜绿假单胞菌无作用。7西北民族大学医学院郭忠四环素类对70％以上的厌氧菌有抗菌活性，如脆弱拟杆菌、放线菌等，以半合成四环素类作用较好。但其作用明显不如克林霉素、氯霉素及甲硝唑，故临床一般不选用四坏素类治疗厌氧菌感染。8西北民族大学医学院郭忠抗菌机制四环素类对细菌具选择性毒性，对动物细胞毒性

4、小。1、首先经被动扩散通过细胞外膜的亲水孔道，再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵蛋白被主动泵入敏感细菌细胞内。2、四环素类进入细胞后，便与细菌核糖体30S亚基在A位上特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽键延长和细菌蛋白质的合成。3、四环素尚能造成细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制细菌DNA的复制。而动物细胞的能量依赖性转运泵蛋白不是将四环素类主动摄人而是主动泵出细胞，使动物细胞内达不到抑制蛋白质合成所需的胞内浓度。9西北民族大学医学院郭忠耐药机制细菌对四环素类的耐药性在体外发展较慢，本类药物之间有交叉耐药性。机制：（1）促进

5、细菌核糖体保护蛋白基因表达增强生成大量核糖体保护蛋白。（2）使大肠埃希菌的染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素进入菌体内。（3）细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。（4）细菌产生灭活酶，使药物失活。四环素类存在交叉耐药性。大多数抗青霉素的葡萄球菌现在也对四环素不敏感。10西北民族大学医学院郭忠体内过程吸收：口服易吸收，但不完全，各药物吸收率差别较大。四环素较土霉素吸收好，2-4小时血药浓度可达高峰，t1/2约为8.5h；土霉素血药浓度低，t1/2约为9.6h。由于四环素类能与多价阳离子如Mg2+、Ca2+，Al3+及Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的

6、药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服用盐酸四环素较空腹时服用血药浓度降低50％左右；铁剂可使四环素的吸收率下降约40％-50％，如需要两药合用，服药时间应相隔3小时。胃液中pH低时，药物溶解完全，吸收良好。此外，口服四环素与土霉素吸收量有一定限度。服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量。11西北民族大学医学院郭忠分布：分布广泛，可到达各组织中，并能沉积于骨及牙组织内，它们与血浆蛋白结合率约为20%-30%，血浆蛋白结合率差异较大，分布容积也大于体液分布容积，故其组织分布主要集中在肝、肾、脾、皮肤、牙齿和骨骼等钙化组织及含钙量高的肿瘤（胃癌）；

7、也能较好地渗透到大多数组织和体液中，易进入细胞内，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10，除米诺环素外在脑脊液均难达到有效治疗浓度。米诺环素在无炎症情况下也能进入大脑，还可出现在泪液和唾液中。所有四环素类都能透过胎盘屏障并集中在胎儿骨骼和牙齿。12西北民族大学医学院郭忠消除：四环素类部分在肝脏代谢，可以原形和其代谢产物分泌到胆汁，其中绝大多数在小肠被重吸收形成肝肠循环，胆汁中药物浓度为血药浓度的10-20倍。并经肾小球滤过排入尿中。四环素、土