药理学四环素类及氯霉素类抗生素课件

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1、四环素类及氯霉素类抗生素四环素类（tetracyclines）基本母核（氢化骈四苯）是一组带有共轭双键四元稠合环结构的抗生素，并因此而得名。天然四环素半合成四环素四环素土霉素（氧四环素）金霉素（氯四环素）地美环素（去甲金霉素）美他环素（甲烯土霉素）多西环素（强力霉素，脱氧土霉素）米诺环素（二甲胺四环素）四环素类与氯霉素类抗生素共性对需氧和厌氧的G+菌和G-菌具有快速抑菌作用对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用属广谱抗生素四环素类抗菌作用特点药物抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素；由于耐药菌株日益增多，加

2、之不良反应突出，四环素不再作为本类药物的首选药；临床已很少使用土霉素，但仍可用于治疗阿米巴痢疾，但对肠外阿米巴病无效；金霉素已被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。抗菌机制1.与细菌核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止氨基酰－tRNA进入A位，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。2.改变细菌细胞膜通透性，使胞内的核苷酸及其他重要成分外漏，抑制DNA复制。P位A位30S亚基50S亚基核蛋白体移动方向mRNAt-RNA肽链氯霉素作用靶点四环素作用靶点四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的示意图本类药物必须进入菌体内才能发挥作用；对于G-菌，药物先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲

3、水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内；哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药的生物机制，同时核糖体对药物的敏感性低，故药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程；高浓度时具有杀菌作用。耐药机制药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内；细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；细菌产生灭活酶，使药物失活。四环素抗菌特点G+、G

4、-、肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌均有效，对某些厌氧菌亦有效对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、病毒、真菌无效；抑菌药，极高浓度时具有杀菌作用。对G+的抑制作用强于阴性菌，但对G+的作用不如青霉素类和头孢菌素，对G-的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。体内过程口服易吸收，空腹服用，忌与多价阳离子类物质合服。维生素C可促进四环素吸收。分布各组织，能沉积于骨、牙组织中。易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及母乳中，不易透过血脑屏障。胆汁中浓度为血中的10-20倍，有肝肠循环。四环素药物与含有二价或三价金属离子的铁、钙、镁、铝等药物同服，会产生螯合作用，在肠道内可形成难溶

5、解的或难以吸收的络合物,而使四环素药物浓度下降50～90%,从而导致抗感染治疗的失败。临床应用1.抗菌谱广，口服有效。目前耐药菌株增多，副作用多，使用减少，一般不作首选药。2.对立克次体感染、斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎有很好疗效。3.四环素与链霉素合用治疗鼠疫。1.胃肠道反应2.二重感染：真菌病；假膜性肠炎3.对骨、牙的影响：四环素牙或生长抑制4.其它：肝损害；肾功不全；药热、皮疹不良反应口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状；饭后服用可减轻症状，但影响药物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎。真菌病：致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎，可用抗真菌药

6、治疗。难辨梭菌引起的伪膜性肠炎：细菌产生毒性强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹痛，导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。二重感染（superinfections）对骨、牙生长发育的影响主要是对胎儿和婴幼儿的影响，四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合从而引起牙齿釉质变黄和骨骼发育不全。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用肝肾毒性肝毒性大剂量口服或静脉注射，造成急性肝细胞脂肪性坏死肾毒性几乎所有四环素类均能不同程度的加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是伴有肾功能异常者。多西环素是四环素类中唯一不要求在肾功能衰竭时调整剂量的抗生素因

7、药物沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三脂的输出，造成急性肝细胞脂肪性坏死多西环素抗菌作用：具有强效、速效、长效的特点，比四环素强2-10倍，对土霉素、四环素耐药的金葡菌有效，是此类药的首选药；可首选用于治疗立克次体感染、支原体、衣原体以及某些螺旋体感染。体内过程：口服吸收迅速且完全，不易受食物影响；不良反应：胃肠道刺激症状、舌炎、口腔炎和肛门炎，应饭后服用，不易引起二重感染，肾衰竭时也可使用。口服时，应大量饮水送服，并保持直立体位30min以上，以免引起食管炎，静脉给药可出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反