药理学四环素类及氯霉素

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1、第四十一章　四环素类及氯霉素抗生素两类药物抗菌谱广泛，属广谱抗生素。对革兰阳性菌和革兰阴性菌有快速抑菌作用，对立克次体支原体和衣原体有较强的抑制作用。四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用第一节　四环素类四环素类抗生素具有菲烷的基本结构，为酸、碱两性物质，在酸性水溶液中稳定，在碱性水溶液中易降解，故临床一般用其盐酸盐。四环素类分类天然品：金霉素、土霉素、四环素和地美环素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品：美他环素、多西环素和米诺环素。抗菌作用抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均

2、较相似抗菌活性：米诺环素﹥多西环素﹥地美环素﹥四环素﹥土霉素四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染的主要抗生素。但耐药菌株增多，四环素不作为本类药物的首选药。土霉素仅用于治疗肠阿米巴病，对肠外阿米巴病无效。金霉素外用制剂治疗结膜炎和沙眼等疾病。作用机制本类药物进入菌体内发挥抗菌作用。革兰阴性菌：以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道，以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。革兰阳性菌：药物进入的转运机制不清楚。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，核糖体对药物的敏感性低，药物选择性抑制细菌的蛋白

3、质合成。作用机制快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。药物与细菌核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延长和细菌蛋白质合成。四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制耐药性细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，耐药菌株日渐增多，如金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药性，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素仍敏感。耐药性机制①细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，蛋白质合成不受药物影响

4、。②大肠埃希菌染色体突变，细胞壁外膜的膜孔蛋白减少，阻碍药物进入菌体内。③细菌产生四环素药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低；④细菌产生灭活酶，使药物失活。四环素四环素抗菌谱广，耐药菌株日渐增多，不良反应较常见，临床应用已明显减少。抗菌作用①革兰阳性菌：肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；②革兰阴性菌：脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等；对革兰阳性菌作用强于阴性菌，但对革兰阳性菌作用不如青霉素和头孢菌素，对革兰阴性菌作用不如氨基糖苷类和氯霉素

5、类。抗菌作用③某些厌氧菌：如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌；④肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌及阿米巴原虫也有抑制作用；⑤对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单孢菌、结核杆菌、病毒与真菌无效。体内过程⑴口服易吸收，但不完全；⑵食物可减少其吸收，碱性药、H2受体阻断药及抗酸药降低药物的溶解度，酸性药物如维生素C促进吸收，金属离子Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等与药物络合影响吸收。⑶分布广泛，进入胎儿血循环和乳汁中，沉淀在新形成的牙齿和骨骼中。⑷药物由肾脏排泄，用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。临床应用⑴对

6、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病），首选四环素类药物；⑵对支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染）首选四环素或大环内酯类；⑶对衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉牙肿）及螺旋体感染（回归热），首选四环素类或青霉素类。临床应用⑷由于其它高效抗菌药出现及四环素耐药菌株日益增加和本药不良反应，四环素不作为治疗细菌性感染的首选药⑸四环素类首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、肉牙肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉牙肿。使用四环素类药物时，首选多西环素。不良反应1.胃肠道刺激2.二重感染3.对骨骼和

7、牙齿生长的影响4.其他1.胃肠道刺激口服引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状；饭后服用减轻症状，但影响药物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎。2.二重感染正常人的口腔、咽喉部、胃肠道存在完整的微生态系统，菌群间维持平衡的共生状态。二重感染：又称菌群交替症，长期应用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染。多见于婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人。2.二重感染常见的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白假丝酵母菌最多见。表现

8、为口腔鹅口疮、肠炎，停药用抗真菌药治疗。②对四环素耐药的难辨梭菌引起的假膜性肠炎，表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出、甚至休克死亡。必须停药并口服万古霉素或甲硝唑治疗。3.对骨骼和牙齿生长的影响四环素类能与新形成的骨骼和牙齿中所沉积的钙相结合。造成恒齿永久性棕色色素沉着，乳牙釉质发育不全，可抑制婴儿骨骼发育。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。4.其他长期大量使用可造成严重肝脏损害，也能加剧