蒽环类药物心脏毒性防治指南课件

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1、蒽环类药物心脏毒性防治指南(草案)中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会中华医学会血液学分会联合主办哈尔滨血液病肿瘤研究所协办2012年4月郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤三病区前言蒽环类药物，如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及软组织肉瘤、卵巢癌等。以蒽环类药物为基础的联合化疗方案常常是一线治疗恶性肿瘤的经典金标准方案。蒽环类药物和其他化疗药物（如紫杉类和阿糖胞苷等）及分子靶向药物的联合应用可以使多种恶性

2、肿瘤缓解及治愈。蒽环类药物毒副反应脱发、骨髓抑制和心脏毒性等。针对骨髓抑制可以应用多种造血因子（G-CSF，EPO和TPO等）进行防治，而心脏毒性仍是蒽环类药物的最主要副作用，有待进一步研究。临床观察和研究显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性，且第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤，因此早期监测和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间进行分类，分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过50%的患者发生左心室组织和功能

3、亚临床心脏超声变化，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生了心肌损伤，而且随着时间的延长损伤愈明显。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。各种蒽环类药物导致心脏毒性的剂量换算详见表3。蒽环类药物心脏毒性急性慢性迟发性给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰。在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等。图1蒽环类药物心脏毒性分类表1蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量蒽环和蒽醌类

4、药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2）表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%5

5、50mg/m27%26%700mg/m218%48%表3蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素1450mg/m2表阿霉素0.5900mg/m2柔红霉素0.5935mg/m2去甲氧柔红霉素2225mg/m2米托蒽醌2.2200mg/m2近年来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者在长期随访时发现了心功能的异常。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，其累积剂量为50mg/m2时，已可观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。因

6、此，并没有绝对的安全剂量，其原因可能是存在个体差异，即患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。蒽环类药物心脏毒性的机理有证据揭示与产生的自由基直接有关：蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物引起心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌

7、的氧化应激。其它机制包括毒性代谢产物的形成、抑制核苷酸及蛋白合成、血管活性胺的释放、降低特异性基因的表达、线粒体膜绑定的损害、肌酸激酶活性的聚集、诱导凋亡、干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变、诱导一氧化氮合酶，提高线粒体细胞色素C释放等。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性肌病的线粒体DNA和呼吸链的损伤。心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤？1、因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱，蒽环类药物更易在心肌细胞停留。2、心肌细胞富含线粒体，是产生ROS的根源。3、蒽环心磷脂

8、的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。蒽环类药物心脏毒性的诊断药物心脏毒性的定义指具有下面的一项或多项：（1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；（2）充血性心