蒽环类药物心脏毒性及其中药防治

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1、蒽环类药物心脏毒性及其中药防治贾英杰，李小江，孙一予，陈军，黄敏娜，杨佩颖，董良【关键词】蒽环类药物;心脏毒性;中药防治　蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，是临床广泛应用的抗肿瘤药物，对于临床中发病率高但有望治愈的肿瘤，如急性白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等，具有不可替代的作用[1]。然而，蒽环类化疗药物及其联合化疗方案的心脏毒性，从轻度心律失常至致死性心肌缺血或梗塞，均有不同程度的心脏功能的改变[2]。　　1临床表现　　多数蒽环类化疗药物心脏毒性的症状主要为心悸、胸闷等，甚至出现心绞痛、心肌炎、心包炎

2、、心肌梗塞。部分患者可因化疗药物的心脏损伤表现出低血压、高血压及脑血管系统症状[3]。蒽环类药物引起的心脏毒性反应可分为急性、亚急性、慢性和迟发性4种[4]。　　1.1急性或亚急性毒性反应多于用药过程中或治疗后的几天出现，较常见，主要包括心律失常、低血压及多种心电图异常，心电图上表现为[5]：①非特异性ST-T改变、QRS低电压、QT间期延长;②心律失常，常以窦性心动过速最常见，也有各种室上性、交界性、室性心律失常的报道;③各型房室和束支传导阻滞，极少数患者可猝死。这些变化一般是可逆的。有报道称，急性毒性反应与用药量无关[6]。也有报道称

3、，急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌证，也不预示慢性毒性的发生。　　1.2慢性毒性反应对临床影响较大的主要为慢性心脏毒性反应，其最常见，在给药数周或1年内发生，发生率与总剂量相关。总量小于400mg/m2，充血性心力衰竭的发生率为0.14%，当剂量分别升至550mg/m2和700mg/m2时发生率分别为7%和18%[7]。主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病[8]，多为不可逆改变，临床发作多隐匿，可有心脏增大、ST-T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等，可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，病死率30%～60%。在停止用

4、蒽环类药物后仍持续存在。　　1.3迟发性毒性反应给药结束1年后发生[9]，较罕见，与药物累积剂量及用药次数呈正相关[10]，多为不可逆改变。表现为隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。迟发性心脏毒性可隐匿数年，患者平时无心功能损害的症状，在感染、手术、妊娠等应激情况下，心脏负担加重，诱发症状出现，病死率30%～50%。　　2发生机制　　蒽环类药物造成心脏病变的确切机制还不十分清楚。目前认为，蒽环类药物引起心脏毒性的机制与自由基的产生有关[11]。在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基，与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破

5、坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害结构及功能的作用，也可能是造成心肌损害的主要原因。在正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。而Paglia等[12]报道，死于心脏毒性的急性白血病患者尸解时可发现弥漫性含铁血黄素增多，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度达87%，推断铁负荷过重可能提高心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性，从而导致活性自由基大量产生，氧化应激引起线粒体、微粒体脂质过氧化，心肌细胞超微结构改变，心脏毒性

6、发生。　　另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠-钾泵作用，阻碍线粒体电子传递链;影响肌动蛋白、肌钙蛋白等表达，引起细胞内的钙蓄积，这些也都可能与其心肌毒性相关。近年来有证据显示，心肌细胞凋亡的触发可导致心肌损害的发生[13]。动物实验研究也表明[14]，蒽环类药物引起的大鼠心肌细胞损伤与凋亡相关，并呈剂量依赖性。　　3危险因素　　3.1直接因素在蒽环类药物心脏毒性的危险因素中，累积剂量被认为是最重要的影响因素。近年来有研究表明[15]，剂量累积是心脏毒副反应发生的独立高危因素。随着累积剂量的不断增加，发生心力衰竭的可能性也逐渐增加，但并

7、不存在一个明确的界限，一般认为阿霉素的累积剂量达550mg/m2时发生心力衰竭的可能性显著增加。蒽环类药物与其它细胞毒药物联合应用时心脏毒性发生增加。快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和QRS电压降低，而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性[16]，然而亦有研究者[17]担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，但是心肌细胞与阿霉素接触时间延长，增加心肌细胞受损程度。　　3.2间接因素在接受蒽环类药物化疗的患者中，先前或同时接受胸部放疗的患者[18];年龄>65岁和15岁的患者;女性患者;曾经用过蒽环类药物的患者;既往有诸如冠心病、心律失常

8、、心肌病、高血压、血栓性病变等心血管基础疾病的患者[19];肝脏疾病、营养不良、贫血、电解质紊乱、感染、全身高热及恶病质的晚期肿瘤患者更容易发生心脏毒性。　　4监测手段　　蒽环类药物所致的心脏