蒽环类药物概述及心脏毒性课件

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1、蒽环类药物概述及心脏毒性用于白血病治疗的蒽环类药物柔红霉素(DNR):1957年意大利Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离获得的放线菌株中提取(1970年中国正定获得同类菌株并提取正定霉素)。60年代末用于临床。用于白血病治疗的蒽环类药物盐酸阿霉素(ADM):1963年意大利DiMarco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素,14羟基DNR。1968年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物表阿霉素(EPI):1975年意大利Arcomone研究发现ADM的同分异构体(4位上OH由顺位变

2、为反位)。1977年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物阿克拉霉素(ACM):1973年日本梅泽滨夫从放线菌株培养基中分离提取,ADM衍生物,WHO命名为ACM-A型;我国四川彭县土壤中分离得到的同系物,为ACM-B型。1976年进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物去甲氧柔红霉素(IDA):1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物(糖苷基C4位上去掉甲氧基团),具有更高脂溶性的新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物米托蒽醌(MIT):染料类化合物,1979年美国Mu

3、rdock和Lederle实验室合成,结构与ADM相近。80年代初进入临床试验。用于白血病治疗的蒽环类药物吡喃阿霉素(THP):1979年日本梅泽等合成。(ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃环替代)。1982年进入临床试验。脂质体阿霉素脂质体柔红霉素作用机制嵌入DNA碱基对之间,干扰转录;抑制DNA多聚酶Ⅰ;抑制拓扑异构酶Ⅱ;————抑制DNA和RNA合成产生氧自由基;————与心脏毒性相关临床药理学特点周期非特异性药血浆半衰期30-50小时不或不易透过血脑屏障(除IDA外)。主要由MDR1介导耐药,部分药物

4、之间有不全交叉耐药。剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心脏毒性。蒽环类药物的心脏毒性心脏毒性的发病机制直接作用:原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用;间接作用:a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基.蒽环类药物的心脏毒性b.与细胞内Fe3+结合,产生Fe3+-蒽环类螯合物,刺激羟自由基的产生.c.用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损.d.可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达心脏毒性的

5、临床特征急性毒性:1)发生于静注给药时或给药后几小时;2)发生率0.4-41%,3)主要表现:a.为一过性的心率失常:以窦性心动过速最常见,也有室上性、室性交界性心率失常的报道.b.非特异性ST-T段改变QRS低电压、QT间期延长等,很少出现急性心肌缺血。C.各种房性和束支传导阻滞心脏毒性的临床特征4)ECG变化多发生于单次大剂量给药(老年人和既往ECG不正常者)。5)化疗结束后数小时(心律失常)或数周(ST-T改变)自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症。6)心律紊乱可导致猝死,由药物与低血钾协同作用于传导

6、系统所致。<1%发生于ADM给药后。心脏毒性的临床特征亚急性毒性1)发生于结束用药的几天或几周后,2)表现为心包炎和/或心肌炎(心包炎-心肌炎综合症),3)DNR比ADM更易引起心包炎。心脏毒性的临床特征慢性毒性1)发生于化疗后数周或数月,2)发生率约0.4-23%,3)表现为严重的充血性心力衰竭(CHF常累及左心室,很少累及全心室),无特异性症状,最严重的合并症为心肌病,仅少数人通过治疗减缓症状,死亡率27-61%,儿童约20%。4)心肌病的发生与药物累积总量明显相关,并随治疗时间延长而增加。AMD:累积

7、总量<550mg/㎡,CHF发生率0.1-0.27%,550mg/㎡,7%,1000mg/㎡,50%,————(VonHoff,1982AllenA,1992)>500-550mg/㎡,CHF多不可逆。有个体差异。心脏毒性的临床特征迟发性毒性1)化疗结束后数年发生2)ADM累积量相对低(<480mg/m2)也可发生3)主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞,很少发生心源性猝死。据统计,接受蒽环类治疗超过一年者,常出现II°A-V阻滞,3%表现为恶性室颤和室速。终止治疗十年内18%有左室射血分数(LVE

8、F)减低,十年后高达38%。————SteinherzL(1991)4)发生延迟性毒性的危险因素有:发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射。心脏毒性的预防和治疗加强对高危因素(年龄小/老,女性,既往心脏疾患和高血压,曾应用过蒽环类药物,同时接受胸部放疗)患者的监测、谨慎用药。改变给药方式:延长给药时间(持续静点),降低血药浓度。不影响抗肿瘤效应,但粘膜炎、胃肠反应增加。心脏毒性的预防和治疗3.个体化给

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