hiv tat蛋白研究进展(1)

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1、HIVTAT蛋白研究进展(1)　　【关键词】 人免疫缺陷病毒反式激活蛋白蛋白转导药物治疗　　  人类免疫缺陷病毒1型基因能够编码一种被称为反式转录激活因子的蛋白。它通过与反式激活应答RNA序列结合以起始基因转录。TAT蛋白和REV蛋白一起作为HIV1的调控因子，在HIV的基因表达中起着举足轻重的作用。研究发现，TAT蛋白能够穿过细胞膜［1,2］，到达细胞外，具有细胞膜穿透肽活性，其穿膜序列由11个氨基酸组成。这一特性具有非常重要的应用价值，因为它提供了一条转运其他蛋白或药物穿过细胞膜，进入细胞的途径。通过设计编码穿膜序列和其他蛋白的融合基因，表达后获得的融

2、合蛋白，在TAT的引领下可以进入细胞。　　  本文就TAT蛋白的生物学作用及其近年来的研究进展作一综述。　　  1 TAT蛋白结构　　  TAT蛋白的基因包含2个外显子和一个含2334个核苷酸的内含子组成。在HIV1的各亚型中，TAT蛋白的氨基酸组成有所不同。在HIV1中，TAT蛋白由86个氨基酸组成；而在HIV1中，TAT蛋白由101个氨基酸组成。按照结构和功能的不同可以将TAT蛋白划分为5个区：①酸性N末端区；②半胱氨酸富积区，含有7个Cys，这在HIV各亚型中高度保守；③核心区，含有RKGLGI基序；④基本区，具有RKKRRQRRR基序，并且具有

3、TARRNA结合活性；⑤细胞黏附的C-末端区，含有RGD基序，TAT通过RGD基序与细胞整合素结合。　　  Vive等［3］发现，TAT蛋白中具有穿膜功能的序列是位于47～57的11个氨基酸，富含碱性氨基酸，被称为蛋白转导域。为了更好地了解TAT蛋白的功能，加拿大Manitoba大学的Shojania等［4］采用15N和13C标记TAT蛋白，并通过核磁共振对其结构进行了分析。此富含半胱氨酸的蛋白在时被还原，NMR化学位移和耦合常数表明它是以无规则卷曲的形式存在，半胱氨酸富含区和核心区的谱线增宽并出现多峰，提示有的结构域出现了瞬时折叠。通过NMR弛豫参量，光谱

4、密度和LipariSzabo方法进行的分析都表明整个分子中没有特定的结构，是一种天然未折叠蛋白。这与它能跟多种蛋白及核酸相互作用的功能相一致。　　  2 TAT蛋白在HIV引起的疾病中的作用　　  TAT蛋白作为一个反式激活作用因子，在HIV1基因复制过程中起重要作用，其基本区和核心区在反式激活作用中起关键作用。TAT蛋白还可以在转录水平上调节宿主细胞的功能，它还能表现出许多生物学活性：诱导血管形成，单核细胞的趋化性及炎症细胞因子如IL1，IL6和TNFα等的分泌。TAT蛋白还可以促进来源于单核细胞的树突状细胞成熟，增强其功能和抗原特异性T细胞反应。

5、此外，TAT蛋白还有其他重要的生物学功能，艾滋病患者常伴发其他疾病，如卡波济肉瘤、神经疾病等，可能与TAT蛋白有关。　　  TAT蛋白加快卡波济肉瘤的发病过程　　  卡波济肉瘤是由卡波济肉瘤相关疱疹病毒引起的。在艾滋病流行以前，KS主要见于意大利人和犹太人的老年男性中，而且肿瘤生长缓慢。而在艾滋病患者中，肿瘤生长迅速，并扩展到肺、胃肠道及其他器官中。　　  研究表明，TAT蛋白是卡波济肉瘤发病过程中的一个重要因子。TAT蛋白与感染有KSHV的BCBL1细胞系共培养，发现TAT蛋白可以诱导KSHV基因转录产生裂解期mRNA并表达产生蛋白质。表明TAT蛋白通过诱

6、导KSHV复制，增加KSHV病毒数量来参与KS发病过程［5］。　　  TAT蛋白的神经毒性　　  TAT蛋白与HIV1引发的神经损伤有关，表现出神经毒性。TAT蛋白与甲基苯丙胺协同作用可以使纹状体多巴胺能神经末梢变性，使多巴胺和多巴胺转运蛋白减少，引起基底神经节结构的损伤，TNFα参与这一过程［6］。　　  Aprea等［7］对TAT引起的神经元损伤和细胞死亡的分子机制进行了研究。TAT蛋白与大鼠胚胎皮质神经元作用后，可以引起微管相关蛋白2快速降解及细胞骨架微丝的塌陷。这与观察到的神经机能异常的AIDS患者脑内MAP2缺失以及神经元损伤一致。　　  基质金

7、属蛋白酶是一类结构相似、含锌的内肽酶，可以降解胞外基质蛋白，也能破坏血脑屏障和神经突触。它可以降解TAT蛋白，调节其神经毒性和转录活性［8］。TAT蛋白、MMP与人胎儿神经元共孵育后，通过测定线粒体膜电势的变化及神经元死亡情况，发现神经毒性显著降低。而MMP抑制剂可以阻断这一效果。细胞中MMP对TAT蛋白的水解作用，被认为是宿主的一种独特的先天性免疫机制。　　  HIV感染患者脑部出现淀粉样沉积物，脑啡肽酶是脑部淀粉样肽链主要的降解酶。Daily等［9］发现源自TAT的多肽可以抑制脑啡肽酶，使之失活，从而出现淀粉样沉淀物。研究表明TAT蛋白本身并不能抑制脑啡肽

8、酶，起作用的是来自其半胱氨酸富含区的多