口服糖尿病降糖药物机制及选择

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1、口服糖尿病降糖药物机制及选择由于对糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗措施，目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、和治疗措施个体化的原则。治疗目的不仅是纠正糖代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，维持良好的健康和劳动（学习）能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，还应把提高病人生活质量作为重要的指标。循证医学研究结果表明，应用强化治疗使血糖接近正常，可减少微血管病变（糖尿病特异性的并发症）的发生。大血管的病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略应全面治疗心血管危险因素，强调早

2、期干预，并纠正脂代谢紊乱，严格控制血压，抗血小板治疗，处理肥胖及戒烟。口服降糖药主要用于治疗2型糖尿病（T2D）。T2D的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌胰岛素的功能异常，疾病早期表现为餐后血糖升高，进一步发展，出现内源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。随着对T2D发病机制研究的不断深入，针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，近年来陆续出现一些新的口服制剂。现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：一、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。二、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。三、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖

3、苷酶抑制剂。四、增强胰岛素作用的药物：TZD。常用口服降糖药物的作用机制和临床特点见表一。一、促进胰岛素分泌的药物：包括磺脲类药物和格列奈类药物。（一）磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）是最常用的降糖药，由磺酰基和辅基构成，磺酰基决定降糖作用，辅基决定降糖的效能。上世纪50年代出现第一代的SU，60年代发明了以格列本脲为代表的第二代。SU降糖作用确切，副作用较少，单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)，降低糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特点和用法见表二。1．降血糖的作

4、用机制SU降糖的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。SU促进胰岛素分泌的作用位点是胰岛β细胞膜的ATP敏感的钾离子通道（KATP）。KATP由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流型钾离子通道（Kir）6.2组成（内向整流型钾离子通道指存在Mg+和多胺（精胺）时，产生内向性钾离子电流，但在正常细胞的膜电压范围内，Kir只产生外向性的钾离子电流，6.2代表Kir基因家族中第6个亚型的第2成员）。kir6.2是跨膜的离子通道，是KATP的功能单位。磺脲类药物受体（SUR）属于ATP结合盒(ABC)(

5、ATP-bindingcassette)或转运ATP酶(TrafficAdenosineTriphosphatase，ATPase)超家族的成员，具有两个核苷酸的结合折迭区(NucleotideBindingFolds，NBFs)。SUR感受细胞内ATP浓度的变化，是KATP的调节单位。细胞内ATP浓度升高时，KATP关闭，ATP浓度降低时，KATP开放。目前发现SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/

6、Kir6.2）×4。胰岛β细胞膜的KATP类型是（SUR1/Kir6.2）×4。SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，减少钾离子外流，使细胞膜去极化，随后激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，增加细胞膜外的钙离子内流，升高细胞内的钙离子浓度，激活细胞的胞吐作用，促进胰岛素分泌。体内研究未能确定SU本身是否具有增加胰岛素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制内源性葡萄糖生成和增强周围组织对葡萄糖的利用，可能是继发于促进内源性胰岛素分泌的结果，因为SU显示这些作用时常常伴随着内源性胰岛素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生长抑素抑制内源

7、性胰岛素分泌后，SU并没有显示出类似的作用。SU的这些作用也可能是继发于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的结果。2．SU对胰腺外组织KATP的可能作用KATP广泛存在于胰腺外组织，如心肌细胞、大脑、骨骼肌等，但种类不同。胰腺β细胞和大脑的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，构成血管平滑肌的KATP则是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2对SU具有高度亲和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）对SU的敏感性较低，如SUR2/Kir6.2达到

8、最大抑制效应的一半所需格列本脲浓度（IC50）为350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP对ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/