口服降糖药物作用机制及临床应

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1、口服降糖药物作用机制及临床应用中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）傅祖植环境因素摄食过多缺乏活动吸烟引起引起糖尿病的药物肥胖遗传因素遗传因素未知未知环境因素妊娠内分泌疾病引起糖尿病的药物宫内营养不良胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)B--细胞功能缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减退2-DMB--细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2型糖尿病病因脂质的毒性作用脂质的毒性作用胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用Cumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwh

2、ohadmeasurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.PratleyRE&WeyerC.Diabetologia200144:929-945胰岛素抵抗和胰岛-细胞功能在2型糖尿病中的作用20100102030AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后UKPDS研究中细胞功

3、能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.2型糖尿病治疗目的改善β细胞功能，延缓其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率减轻胰岛素抵抗提高生活质量血糖控制目标（亚太地区2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.5

4、6.5–7.5>7.5理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3睡前：<6.76.1–8.3<6.1或>10.0<6.0<7.0>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常　目标调整治疗方案老年人治疗目标(亚太2002年)控制高血糖，避免低血糖空腹血糖<7.8mM餐后2小时血糖<11.1mM促胰岛素分泌：磺脲类、非磺脲类双胍类：二甲双胍延缓葡萄糖吸收：α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物口服降糖药物作用机理分类各类口服降糖药的作用部位磺脲类↑列奈类↑胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖吸收↓葡萄糖苷

5、酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂↓二甲双胍↓胰岛素增敏剂研发中的新降糖药GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制剂PPAR双靶点(、)制剂研发中的口服降糖药的作用部位PPARα/γagonist各种口服降糖药效果比较药物HbA1c空腹血糖（%）（mmol/L）磺脲类、列奈类−1.5~2.0−3.3-3.9双胍类−1.5~2.0−3.3-3.9糖苷酶抑制剂−0.7~1.0−1.1-1.67胰岛素增敏剂−1.0~1.2−1.9-2.2磺脲类药物作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛

6、β细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。KATP通道开放空腹--低葡萄糖水平依赖电压的Ca2+通道关闭[ADP][ATP]-70mVK+无胰岛素释放胰岛素分泌的调节KATP通道关闭Ca2+[ATP]电压依赖的Ca2+通道开放代谢餐后--高葡萄糖水平胰岛素分泌的调节-[ADP]40mV胰岛素释放磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺b细胞膜去极化k+Kir6.2SUR1磺脲类降糖药阻断KATP通道SU磺脲类降糖药直接阻断KATP通道ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四

7、聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）×4磺脲类受体通道亚单位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO--NH3+ATP敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌KATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常3.缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.Cir

8、cRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes