人卫版药理学第版抗精神失常

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1、第18章抗精神失常药【目的要求】1．掌握抗精神病药作用机制，氯丙嗪的药理作用及作用机制、临床应用和不良反应；2．熟悉其他抗精神病药的作用特点与应用。概述精神失常是由多种原因引起的知、情、意、行等精神活动障碍的一类疾病。常见的有:精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。抗精神失常药：1.抗精神病药2.抗躁狂症药3.抗抑郁症药4.抗焦虑症药精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基

2、本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，但有的患者经过治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。临床表现（1）感知觉障碍精神分裂症可出现多种感知觉障碍，最突出的感知觉障碍是幻觉，包括幻听、幻视、幻嗅、幻味及幻触等，而幻听最为常见。（2）思维障碍思维障碍是精神分裂症的核心症状，主要包括思维形式障碍和思维内容障碍。（3）情感障碍情感淡漠及情感反应不协调是精神分裂症患者最常见的情感症状。（4）意志和行为障碍多数患者的意志减退甚至缺乏，表现为活动减少、离群独处，

3、行为被动，缺乏应有的积极性和主动性。（5）认知功能障碍在精神分裂症患者中认知缺陷的发生率高，约85%患者出现认知功能障碍。临床分型（1）偏执型最常见（2）青春型在青少年时期发病（3）紧张型以紧张综合征为主要表现（4）单纯型该型主要在青春期发病，主要表现为阴性症状。（5）未分化型该型具有上述某种类型的部分特点（6）残留型该型是精神分裂症急性期之后的阶段，主要表现为性格的改变或社会功能的衰退。第1节　抗精神病药（antipsychoticdrugs）抗精神病药主用于治疗精神分裂症。精神分裂症（schizophrenia）是目前最

4、常见的重型精神病，按症状分为两型：Ⅰ型:以幻觉、妄想、思维紊乱等阳性症状为主Ⅱ型:以情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏等阴性症状为主。一、精神分裂症的发病机制DA系统功能亢进假说5-HT和NE功能亢进假说DA与5-HT平衡失调假说GABA神经元退变假说兴奋性氨基酸系统功能低下假说二、支持DA假说的依据增强DA递质活性的药物可加重/诱发精分症，如：DA前体药左旋多巴、促进DA释放药苯丙胺、DA-R激动药阿扑吗啡；减少DA合成的药物可提高抗精神病药疗效。如：TH抑制剂α-甲基酪氨酸；多数抗精神病药阻断中枢D2；精神病人尸检表明壳核和

5、付隔核DA-R数目↑。DA假说不能解释以下情况：典型的抗精神病药主要阻断D2，缓解阳性症状，而对阴性症状无效；非典型抗精神病药对D2亲和力较低，但对阴性症状疗效较好；精分症病人脑脊液(CSF)中DA及其代谢产物没有增加。因此推论DA假说不是精分症的唯一机制。理念：拮抗5HT2A，高于拮抗D2，改善阳性、阴性和认知，提高依从性第二代：奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、帕潘利酮和氯氮平（主流药物）理念：拮抗多巴胺系统D2，改善阳性症状第一代：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、舒必利疗效：阳性症状不良反应：锥体外系反应，代谢失调、体重增加

6、、催乳素分泌；缺陷：阴性症状、认知缺陷无效，依从性差1960s-1990s1990s-2002疗效：阳性症状。改善部分阴性、认知，维持治疗较好不良反应：锥体外系反应，高催乳素血症。代谢失调、体重增加是不耐受主要原因缺陷：阴性症状、认知缺陷、依从性改善仍不理想理念：拮抗5HT2A，部分激动“5-HT1A+D2”型“多巴胺稳定剂”，进一步改善阴性、认知和/或抑郁新二代或三代：阿立哌唑。Cariprazine、Brexpiprazole、RP-5063（在III或II期）2003-至今疗效：阳性症状。改善部分阴性症状和认知症状。不

7、良反应：无代谢异常、体重增加，锥体外系反应和催乳素分泌作用轻缺陷：阴性症状、认知缺陷改善仍不理想。依从性需改理念目标：1）改善阴性症状；2）认知症状。集中在神经“神经递质和相关受体”：NMDA受体剂；甘氨酸转运体；mGluR2/3；a7nAch激动剂；PDE10A近5-20年忽视的“神经系统退行性变：未来可能的导向：1）神经保护作用；2）多能干细胞。改善依从性、降低复发和住院率，长效制剂演变：但解决不了阴性、认知，及锥体外系反应等一代：氟奋乃静、氟哌啶醇和氟哌噻吨癸酸酯二代：奥氮平、利培酮、9-OH利培酮、伊潘立酮三代：阿立

8、哌唑仍需解决的未满足的临床需求：改善阴性症状和认知症状。精神分裂症药物开发思路三、抗精神病药作用机制阻断中脑-边缘和中脑-皮层通路DA-R(D2)，缓解阳性症状（典型抗精神病药）：(1)中脑-边缘系统通路:感知觉、思维、推理(2)中脑-皮质通路:情绪、情感、行为(3)结节-漏斗通路:内分泌