巨人的一击神经退行性疾病中tau和型共核蛋白淀粉样蛋白的课件

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1、巨人的一击！神经退行性疾病中Tau和α型共核蛋白、淀粉样蛋白的聚集神经退行性疾病老年中心研究所美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理和实验医学系JohnQ.Trojanowski,M.D.,Ph.D.续：图、文章来自于RichardRobinson的多种神经紊乱疾病中关于α型共核蛋白的证据（今日神经病学，4（1）7-11，2004）.JohnTrojanowski博士说我们认为原因在于当α型共核蛋白积聚时，神经就会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以及退行性改变。神经退行性疾病脑特征性淀粉化疾病病损部位成分帕金森病LBsα型共核蛋白露氏小体痴呆LBsα型共核蛋

2、白多系统萎缩GClsα型共核蛋白阿尔茨海默病SPsAβ（最普遍的）NFTsTauLBsα型共核蛋白Prion病SPsPrionsTauopathiesNFTsTauTrinucleotideInclusionsExpanded重复扩张PolyQtracts表1解说：已经知道α型共核蛋白在帕金森病中起关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神经紊乱中也有发现。α型共核蛋白可以自身发生沉积，也经常和tau、β淀粉样蛋白一起沉积85岁及以上美国人口统计：1950-2050年百万高中低α-Synucleinopathies包括发生在晚年生活的最常见的神经退行性疾病。它们包括filamentousaggr

3、egates病损，基本在淀粉样蛋白上变化。老年斑由不同成分组成，且蛋白序列不同，但它们有共同的fibrillization机制，并且所有均来自于淀粉样沉积。Synucleinopathies家族性和散发性帕巾森氏病露氏小体痴呆多系统萎缩脑铁积聚-1神经退行（前H-SD）单纯自律性衰竭REM睡眠行为紊乱Down综合征阿尔茨海默病（最普遍的α型共核蛋白脑淀粉样变性）这些疾病是tau、Aβ和α共核蛋白淀粉样沉积的三重脑淀粉样化帕巾森氏病可能是α-synucleinopathies的原型，但事实上阿尔茨海默病是最普遍的形式。它根据痴呆个体的老年斑和神经纤维缠结的存在而诊断。近50％的阿尔茨海默病患者存

4、在露氏小体。露氏小体被认为是帕巾森氏病的特征性病理现象，包含有丰富的α-synucleinopathies。此外，还明确了痴呆的露氏小体变异在Down综合征中有典型的积累，同时在家族阿尔茨海默病中也是普遍的。正常的α型共核蛋白一个大量的低Mr的突触蛋白，在核周体和轴突有少量，少突胶质神经细胞也有。突触蛋白的Synuclein家族的其他成员包括β型共核蛋白和γ型共核蛋白功能未知，可能在突触传递中有作用磷酸化蛋白，但正常功能的α型共核蛋白磷酸化的作用还未知。Α型共核蛋白的作用还不明确。在1988年发现该蛋白，并知道在突触末端含量丰富。功能未明，但有证据表明在突触传递中起作用。1997年，发现它在G

5、reek家族、Contursikindred和家族性帕巾森病中有积累。个人认为，正如我们所知，这种积累能提示PD的原因。其抗体很快被发现转染露氏小体，而比其他曾应用到人脑组织的试剂结合更紧密。α型共核蛋白积累导致家族性帕金森氏病＝有KTKEGV保护核心的11个氨基酸的6段不完全重复N端C端A30P积累A53T积累NAC肽（氨基酸61-95）积累改善蛋白聚集和纤维形成防水中部片断反控制羧基端终末病理性的α型共核蛋白结合淀粉样蛋白形成可溶的纤维聚集NAC区域的氨基酸71-82片断是纤维化最少最基本的序列要求在神经核周体、突起和神经胶质细胞有单纤维样α型共核蛋白包体形成异常磷酸化、硝化和Ubiqui

6、tinatedα型共核蛋白的病理性包体电镜下的神经胶质细胞胞浆包体露氏小体露氏轴突神经胶质细胞胞浆包体电镜下的露氏小体MWDCCDDDCCHSHS/TFASDSα型共核蛋白功能障碍和积聚在神经退行性疾病中起的中心作用基因因子α型共核蛋白积聚或复制APP,PS1,PS2积聚，复制环境和/或基因危险因素?共核蛋白功能障碍和积聚神经退行但坚持！Tau、α型共核蛋白病理上通常共同作用在神经退行性疾病——这是什么意思呢？有tau、α型共核蛋白和丰富Aβ沉积的疾病阿尔茨海默病露氏小体变异阿尔茨海默病家族性阿尔茨海默病Down综合征有tau、α型共核蛋白及少量或无Aβ沉积的疾病帕金森氏病/露氏小体痴呆多系统

7、萎缩关岛侧索硬化/手足徐动症脑铁积聚类型1的神经退行疾病PSP,CBD和Pick病正常tau蛋白丰富的低分子量微管相关蛋白，主要集中于轴突改善微管聚合作用，绑定到微管并在聚合化状态下稳定微管正常情况下在Ser和Thr残基内磷酸化磷酸化反向调节tau对微管的绑定选择性分裂产生的6个人脑tau同位素双股螺旋形细丝tau蛋白不溶的在神经细胞体和节细胞形成纤维淀粉样沉积在Ser/Thr异常高磷酸化，Ubi