当前hbv感染的治疗问题

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1、进展挑战当前慢性HBV感染的治疗问题对于HBV的已知和未知宿主免疫应答的功与过治疗水平的现状与展望进展与挑战并存关于HBV的已知和未知HBV感染肝细胞的病理生理过程知之甚少HBVcccDNA的稳定性HBV的异质性HBV的感染过程HBV的“庇护所”胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（PBMC）作用：慢性HBV感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发ShawT,etal.Gastroenterology2002;123(6):2135HBVcccDNA每个感染肝细胞核中含30~40cps，形成稳定的cccDNA池(Minichromo

2、some)调节机制不明当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA抑制HBV复制的药物即使长期应用也不能清除cccDNA即使HBsAg血清转换，肝脏内仍有HBVDNA和cccDNABlackbergJetal.JHepatology2000;33(6):992KomoriMetal.JHepatology2001;35(6):798LewinSetal.AntiviralResearch2002;55:381HBV的异质性基因型基因型*血清型地理分布Aadw2ayw1西北欧、北美、非洲Badw2ayw1中国、东南亚Cadw2adrq+adrq-ayr中国、远东Dayw2ayw3地中

3、海区、印度、中东Eayw4西非Fadw4q-adw2ayw4中南非、波利尼西亚Gadw2法国、美国*根据HBV全序列中核苷酸差异≥8%*不同基因型的重组和转换现象ChuCJetal.Hepatology2002;35:1274HannounCetal.JID2002;186:752ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90HBV基因型的临床意义自发性HBeAg血清转换B型早于C型肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性C型高于B型(<45岁）对干扰素治疗应答A型优于D型B型优于C型ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:

4、S90SumiH,etal.Hepatology2003;37(1):19YuenMF,etal.Hepatology2003;37(3):562HBV的异质性变异和突变HBVDNA多聚酶不具备校正活性变异可见于HBV序列的任何部分循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies)任何与已发表的野生型序列不同的变异均可称为“变异株”（variant)只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊表型者称之为“突变株”（mutant）LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V变异，后者常伴有L180

5、M变异LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828具有临床意义的几种突变株S基因“a”决定簇G145R变异，与抗HBs的亲和力降低前C区G1896A变异，TAG为终止密码子C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少对于HBV的已知和未知宿主免疫应答的功与过治疗水平的现状与展望进展与挑战并存宿主的免疫应答我国人感染HBV起于幼龄期长期免疫耐受性疾病谱的多样性清除感染肝细胞的复杂性免疫清除的双刃性慢性乙肝是严重的进展性疾病每年有2.7%以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝（亚洲大约有7,000,000人）每年有9%以上

6、的慢性乙肝患者出现肝硬化每年有5%以上的肝硬化患者发展为肝癌中国每年有超过三十五万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等慢性乙肝：病毒持续感染导致的一种不断进展的疾病急性感染慢性携带者缓解30-50年慢性肝炎稳定疾病进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡失代偿性肝硬化(死亡)病人存活率(%)10080604020012345年乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55%终末期乙肝的唯一有效治疗—肝移植提示应早期抗病毒治疗DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万HBeAganti-HBeH

7、BVDNAALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动慢性HBV感染的自然病程LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染HBsAg+HBsAg–HBeAg+HBeAg–抗HBc+抗HBc–HBeAg+HBeAg–非活动性抗HBs–抗HBs+抗HBs–慢乙肝慢乙肝携带者(OccultHBVInfection)DNA阳性率高HBsAg很低DNA阳性率中等可能已恢复仍有低水平DNADNA阳性率低感染已恢复标志物消失极少为变异株不产生标志物Conjeevaram