作用于钾通道的药物

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1、作用于钾通道的药物2004·12离子通道是药物靶标之一。钾通道是种类最多，最为复杂的的一类离子通道。广泛存在于各种兴奋性和非兴奋性组织的细胞膜上。钾通道发挥着重要的功能，如维持细胞的膜电位、心肌细胞AP时程的长短、胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长、肾小管上皮细胞钾离子再循环钾通道药物的分类根据药物的化学结构及药理特性分钾通道开放剂钾通道阻滞剂：钾通道开放剂分类1苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。2胍/硫脲类衍生物，吡那地尔等。3吡啶衍生物，尼可地尔等。4嘧啶类，米诺地尔。5苯并噻二嗪类，二氮嗪。6硫甲酰胺类，

2、阿利卡林(Aprikalim)。71，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine。8脂肪酸类，埃他卡林。9烟酰胺类。钾通道开放药的药理作用1.心肌：1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。1.心肌：2）预适应及心肌保护作用，在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。在复灌中KOC可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少Ca内流，减少ATP消耗，减慢缺血性损

3、伤,降低梗死面积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导心IPC保护。参与介导缺血预适应的钾通道为sarcKATP（细胞膜上）和mitoKATP（线粒体膜上mitochondrialKATPchannel),后者与缺血预适应关系最为密切。在心肌保护中可能发挥着更重要的作用。PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、肝、肾及骨骼肌等mitoKATPmitoKATP通道与心肌保护二氮嗪对局部缺血再灌注心肌有保护作用，开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效能强2000倍，用量明显小于开放sarcKA

4、TP的量,为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-HD(5-羟基葵酸)所抑制。1心肌：开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长APD的作用,用于治疗LQTs，并能增加静息电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。二、血管平滑肌钾通道在动脉至少有四种类型的钾通道，它们是Ik、Ik1、IkATP、IKCa调节这些通道开关的主要因素：有膜电位、各种离子、药物；其中膜电位在血管张力的调节中起主要作用，膜电位的变化直接影响

5、血管直径的变化在血管，KATP对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（CGRP、PG12、VIP、NO）及抗高血压药物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。IkATPKCa通道特性通道类型BK,maxiK（高）IK（中）SK（低电导）-------------------------------------------------------------------------------------------------

6、--激活通道的1~10μM500~900μM50~900μM[Ca2+]I浓度电压依赖性有无无单通道电导a00~250PS20~80pS4~20pS阻滞剂卡利蝎毒素（nM）b-KTxc(nM）apamin（nM）biberiotoxin（nM）clotrimazole（nM）scyllatoxin（nM）TEA(<1mM)curare(μM)bKca在缺血性脑损伤中的作用缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化，Na+、Ca2通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放,降低ATP消耗,避免损伤事件的发生。随着缺氧时间延长,Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离

7、子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用正日益受到人们的重视。KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图压力及缩血管物质膜去极化电压依赖性电压依赖性钙依赖性钾通道开放钙通道开放钾通道开放细胞内钙离子增加平滑肌张力增加血管收缩＋_4APTEA，CTX抑制钙拮抗药兴奋2血管：1）血管扩张作用：多数KOC均能降低ATP对IKATP的亲和力，增加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言，可降低心肌耗氧量，冠状动