肿瘤转移新进展课件

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1、肿瘤转移新进展哈医大一院病理科王立峰肿瘤的侵袭和转移概念发展概况基本过程肿瘤转移研究的新进展癌细胞侵袭：癌细胞离开其原瘤灶组织侵犯了邻近组织，并在该处继续繁殖生长，这个过程称之为侵袭。概念：转移：癌细胞由原发瘤部位脱离，侵犯周围组织，进而侵入淋巴管、血管或体腔，部分瘤细胞被淋巴流、血流带到另一远离部位或器官，在该处与宿主组织相互作用后，继续存活和繁殖生长，形成与原发瘤同样类型的继发瘤。1889年，StephenPaget“种子土壤假说”：肿瘤细胞（“种子”）对靶器官（“土壤”）特异亲和，后者可以为瘤细胞提供适宜微环境；通过将黑色素瘤细胞注射到小鼠后发生选择性转移得到证实。发展概

2、况：1929年Ewing肿瘤转移的“机械和解剖”学说：以器官和解剖、血流分布来解释转移的发生。1952年Luclee等注射鳞癌细胞到兔“特殊亲和”现象已为人们所公认。相同情况下，转移灶数目：肝内>肺内股静脉肝静脉内1977年Fidler在Science上发表文章提出“在母瘤中存在不同转移力的细胞克隆”提出了肿瘤的异质性概念。自80年代后认为：原发瘤含有多个不同的肿瘤细胞亚群。细胞亚群的侵袭转移能力并不一致,也并非所有瘤细胞都具有侵袭和转移的能力。不断消长和选择过程中，使最具有侵袭和转移性瘤细胞竞争性存活与发展的结果。影响肿瘤转移的因素：细胞黏附（细胞－细胞细胞－外基质）、细胞运

3、动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微环境肿瘤侵袭的过程肿瘤转移的过程转移的器官选择性基本过程肿瘤细胞的增殖和扩展瘤细胞脱离原瘤灶瘤细胞向周围侵袭血管生成肿瘤侵袭的过程：一.肿瘤细胞的增殖和扩展：瘤细胞的不断增殖是肿瘤侵袭的前提某些生长活跃的瘤细胞增殖肿瘤组织内部压力增高（扩张性压力）癌细胞向压力低的方向侵袭（有人认为恶性肿瘤组织内压力比正常组织高，导致其侵袭能力也较强）以进入血管、淋巴管等形式远处转移侵袭与增殖活性以外的其他因素*生长较快的乳腺纤维瘤不发生侵袭*有高度侵袭能力的乳腺硬癌其生长是缓慢的*体外实验：正常组织一起相互接触进行培养（没有产生压力），小

4、块癌组织正常组织小块癌组织癌组织侵袭正常组织侵袭和转移的实现还取决于：肿瘤细胞对正常组织的破坏能力肿瘤细胞的运动能力对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提二.瘤细胞脱离原瘤灶瘤细胞从瘤母体脱离与以下因素有关：1.细胞结构的变化：•癌细胞间连接装置不发达•腺癌细胞间的连接复合体数目减少•紧密连接常有缝隙和开口•各种癌细胞的桥粒数目减少，发育较差2.肿瘤细胞表面负电荷增多：唾液酸的羟基造成肿瘤细胞间的相斥力增加，肿瘤细胞粘附性下降易从主瘤体上脱落3.肿瘤细胞粘附分子的表达下降：调控细胞与细胞之间的粘附作用的分子钙粘连素。特点：它们是钙依赖性跨膜粘

5、附因子具有同种分子亲和性三.瘤细胞向周围组织侵袭1.瘤细胞的运动伸出伪足粘附脱离促使肿瘤细胞运动的相关因子：自分泌运动因子（AMF）、表皮生长因子（EGF）类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子、IL-1、IL-3、和IL-6等多种细胞因子，转化生长因子（TGF）、干扰素2.溶解酶释放：*肿瘤细胞本身产生多种分解酶溶解细胞外基质*肿瘤细胞的一些代谢产物溶解小血管基底膜溶解酶：尿激酶型纤溶酶组织型纤溶酶组织蛋白酶透明质酸酶IV型胶原酶基质溶解素肝素酶凝血素肿瘤细胞的代谢产物：多肽、乳酸增加肿瘤细胞进入循环系统并形成转移机会肿瘤细胞更易进入新形成的血管（肿瘤内新生毛细血管基底膜不完整）返

6、回四.血管生成肿瘤转移过程肿瘤细胞侵入血管和淋巴管是其脱离原发瘤到转移的开始阶段瘤细胞在脉管中的锚定粘附溢出循环系统转移灶形成一.瘤细胞在脉管中的锚定粘附微小肿瘤栓子肿瘤细胞结合到内皮层可使其收缩基底膜暴露毛细血管内皮细胞周期性频繁脱落更新瘤细胞锚定粘附过程受多种因素调节：在脉管内皮细胞表面有选择素系列粘附因子其它粘附因子：透明质酸裂解酶受体CD44相应的变异片段如中介素α5β1、α6β1、β4和半乳糖苷结合胶原素3二.瘤细胞逸出循环系统肿瘤细胞逸出的屏障脉管系统内皮细胞下细胞外基质各种蛋白质碳水化合物分子构成的致密网与基底膜接触后肿瘤细胞特殊膜受体结合基质蛋白（纤维连接素、层

7、粘连素、血小板反应素）瘤细胞与基底膜粘附分泌释放多种蛋白水解酶，降解局部基质瘤细胞的伪足伸入被降解的区域内，然后整个细胞随之进入三.转移灶形成瘤细胞穿出血管壁后能否形成转移灶，取决于：1.瘤细胞与靶器官实质细胞的粘附作用与器官特异性有关2.瘤细胞本身增殖能力强弱返回不同来源的瘤细胞有相同的特定多发转移部位。相同性质但生长在不同部位的瘤细胞，转移部位可不同。肿瘤转移的器官选择性瘤细胞转移的器官特异性产生机制：1.转移的瘤细胞与内皮细胞的特殊粘附（1）肿瘤细胞可以识别内皮细胞在表面结构、生化和功