恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展

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1、恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展恶性肿瘤骨转移乳腺癌前列腺癌肺癌多发性骨髓瘤其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）占80%骨成为转移常见部位的原因红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soilhypothesis”。骨转移类型及发生率类型发生率多发性骨髓瘤溶骨性80-100%乳腺癌混和性60-80%前列腺癌成骨性60-80%甲状腺癌溶骨性40-60%肺癌溶骨性40-50%肾癌溶骨性20-30%肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨：骨

2、小梁的破坏FigurefromLMosekilde恶性肿瘤骨转移治疗目标缓解临床症状：骨疼痛预防骨相关事件（SRE）改善患者行为能力、提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间骨相关事件的定义骨相关事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症病理性骨折SREs的发生率骨转移的主要治疗手段传统治疗放疗/放射性核素治疗(止痛及重要部位控制)内分泌治疗(乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一)化疗(主要方法之一)矫形手术(

3、治疗重要病灶)镇痛药物(三阶梯止痛，对症)单抗、生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙化等。双膦酸盐双膦酸盐的发展史1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）双膦酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸盐19

4、88年固令1第二代帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年2005年天晴依泰择泰2000-双膦酸盐化学结构EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureOR

5、RCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性双膦酸盐作用机制抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡骨质表面释放成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号BPs的体外和体内作用强度的相关性体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100101102103104105106唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙

6、二膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.不同BPs的用法药物剂量/m注射时间Zoledronic4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6hClodronate300mgIV2h不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适应症唑来膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他实体瘤多发性骨髓瘤唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐手术化疗内分泌治疗化疗、

7、放疗放疗双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物死亡确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨痛化疗骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗骨痛再次出现双膦酸盐--长期持续使用骨痛缓解早期治疗止痛治疗放疗维持治疗唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持