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1、肿瘤转移理论宋艳芹肿瘤转移（tumormetastasis）恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长，称肿瘤转移。肿瘤浸润和肿瘤转移是互有关系的不同病理过程。肿瘤浸润是肿瘤转移的前提,但并不意味着有浸润就必然发生转移,然而肿瘤转移必定有浸润。肿瘤转移方式良性肿瘤无转移。恶性肿瘤容易发生转移，其方式有四种：1.直接蔓延到邻近部位；2.淋巴转移：原发癌的细胞随淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可能超级转移；或因癌阻碍顺行的淋巴引流而发生逆向转移。转移癌在淋巴结发展时，淋巴结肿大且变硬，起初尚可活动，癌侵越包膜后趋向固定，转移癌阻碍局部组织淋巴引流，可能引起皮
2、肤、皮下或肢体的淋巴水肿；3.血行转移：癌细胞进入血管随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继发性肿瘤；4.种植：瘤细胞脱落后种植到另一部位，如内脏的癌播种到腹膜或胸膜上。显然，恶性肿瘤转移将增加对机体的损害作用，而且影响转归。肿瘤转移过程1.早期原发瘤生长2.肿瘤血管生成3.肿瘤细胞脱落并侵入基质4.进入脉管系统5.癌栓形成6.继发组织器官定位生长7.转移瘤继续扩散肿瘤转移的分子生物学基础肿瘤转移机制的理论经历了两大发展阶段：50－60年代发展起来的形态学观察方法,从肿瘤细胞组织类型、细胞形态、核分化程度来评估肿瘤的转移倾向。70年代末现代免疫学的发展,提供了机体免疫与肿瘤转移密
3、切相关的证据,特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的针对性研究,推动了肿瘤转移研究的深入。这些研究在细胞水平,无法揭示肿瘤转移的分子生物学本质及其特性。应用分子生物学技术,提出了肿瘤转移机制的全新理论,即基因调控下多元体系。肿瘤的整个生物学过程可分为肿瘤的发生、发展和肿瘤的转移、复发两大方面,从某种意义上来说,在肿瘤的起源阶段已决定了肿瘤的转移性状,所以研究肿瘤转移要从肿瘤的发生学和基因突变着手。另一方面,通过研究肿瘤转移的整个生物学过程及其机制,有助于揭示肿瘤发生的奥秘。肿瘤的转移是癌基因与抑癌基因参与调节的复杂过程,通过肿瘤转移相关基因的过度表达,以及一系列基因产物的参与,对肿瘤转移
4、整个过程进行调控,涉及到肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力、产生局部血凝因子或血管生成的能力、分泌代谢功能以及肿瘤细胞与宿主、肿瘤细胞与间质之间相互关系的多步骤、多因素参与的过程。肿瘤细胞侵袭转移的调节基因1.可诱发或促进癌细胞转移的癌基因研究的资料表明,至少有10余种癌基因可诱发或促进癌细胞的转移潜能,如myc、ras、mos、raf、fms、src、fos、erb-B2等。ras基因活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。ras基因作为原癌基因类的家族包括N-Ras、K-Ras和H-Ras,ras基因编码的p21-ras蛋白与G蛋白功能相似,在细胞跨膜信号
5、传导中起重要作用，直接参与细胞生长分化的调节。另一可能与肿瘤转移密切相关的是CD44,也称为Pgp1抗原。其核苷酸编码含有85-160kD变异范围膜组分蛋白。CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器官定位,可能是通过自身信号传导,促进肿瘤转移多个步骤的完成,故有人称其为肿瘤转移促进基因。变异型的p53、Rb等抑癌基因，以及某些过度表达的生长因子EGF、PDGF等及其受体，都会通过各种间接方式影响肿瘤细胞的侵袭和转移特性。2.转移抑制基因目前发现的转移抑制基因可能涉及三个方面：参与细胞重要生理活动调节的基因，如nm23；基质蛋白水解酶抑制因子基因TIMPs、PAI等；增加癌细胞免疫原性的基因如MH
6、C等。（1）nm23基因nm23编码的产物为一种二磷酸核苷激酶(NDPK)，其功能是将磷酸核苷转变成除ATP以外的三磷酸核苷。NDPK是一类广泛存在的酶，它被认为至少参与两个在肿瘤和发育上起重要作用的功能，即微管的聚合／解聚和G蛋白介导的信号传导。（2）BRMS1转移能力低的T24膀胱癌细胞中BRMS1和RhoGDI2表达升高，而其它基因在两种转移潜能不同的细胞系中表达未见差异，提示BRMS1基因表达异常是膀胱癌转移的分子学基础。粘附因子与肿瘤转移肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用,包括肿瘤细胞自身之间的连接、肿瘤细胞与其它类型的细胞诸如白细胞和血小板、肿瘤细胞与所接触的
7、毛细血管内皮细胞、内皮下基底膜及血管外器官的实质细胞分子粘附等。1.细胞与细胞间的粘附（1）同源细胞间粘附：取决于同类邻近细胞间相同粘连因子的存在,钙连接素系列是此类细胞间粘附的基本物质。（2）异源细胞间粘附:肿瘤细胞表面的粘附因子与其它类细胞表面不同粘附因子之间的连接。2.细胞与细胞外基质的粘附细胞外基质是由邻近细胞局部分泌组成的大分子复合物,主要包括：一是结构成分,由多糖和葡糖胺聚糖共同形成蛋白多糖和纤维蛋白结构;二
