布鲁克征合征研究进展-现代临床医学

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1、2017-2-13郭2017-02-21董2017-2-24主任加工布鲁克综合征研究进展张遥1，2，鲁艳芹1，2，任秀智3，韩金祥1，2(1.济南大学-山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南250200；2.山东省医药生物技术研究中心山东省医学科学院，山东济南250062；3.天津市武清区人民医院，天津301700)【摘要】布鲁克综合征（BS）是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者一般有先天性大关节挛缩和成骨不全的特征，在婴儿期和幼儿期即开始的骨折，产后身材矮小、四肢畸形、翼状胬肉和脊柱侧弯等。根据致病基因的不同，FKBP10和PLOD2基因突变引起

2、的BS分为Ⅰ型（BSⅠ）和Ⅱ型（BSⅡ）。PubMed数据库迄今收录的BSⅠ型共23个家系39例患者，BSⅡ型共5个家系6例患者，加上早期被报道但未正确分型的20例患者，截至目前有文献报道的病例数为65例。本文从临床特征与基因突变等方面对BS进行综述。【关键词】布鲁克综合征；FKBP10；PLOD2；基因突变；临床特征【中图分类号】R596.1【文献标识码】ADOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.02.0布鲁克综合征（Brucksyndrome，BS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病[1]，属于成骨不全疾病的一种[2-

3、3]。1897年，由布鲁克首次对该疾病做出了相关报道。患者临床表现为，一般有先天性大关节挛缩和成骨不全的特征，在婴儿期和幼儿期即开始的骨折，产后身材矮小、四肢畸形、翼状胬肉和脊柱侧弯等。根据致病基因的不同，将BS分为Ⅰ型（BSⅠ）和Ⅱ型（BSⅡ），分别由FKBP10和PLOD2基因突变引起。截至目前有文献报道的发病人数为65人。其中BSⅠ型共23个家系39例患者，BSⅡ型共5个家系6例患者，加上早期被报道但未正确分型的20例患者。本文从临床特征与基因突变等方面对BS进行综述。1Ⅰ型BSⅠ型BS基因FKBP10(MIM#259450)定位于染色体17q2

4、1.2[4]。最初由Bank等[5]在1999年定位于染色体17p12而具体基因型未知，直到2013年Yesschwarze等[6]对该突变基因深入阐述后才得以确定。1.1临床特征Ⅰ型BS的患者临床表型包括：身材矮小，巩膜及牙齿正常，漏斗胸，骨质脆弱，易患骨质疏松症，先天性多处关节挛缩（膝盖，脚踝，臀部，肘部），畸形足，手指和手腕联合处松弛，驼背，脊柱侧凸，椎体扁平，骨盆内翻，膝盖和肘部存在翼状胬肉，在婴儿期或童年早期即出现骨折[6-7]。影像学显示多处骨骼软化，且经常在骨折部位出现囊性改变以及椎楔入，头部有缝间骨，颅底扁平等异常[7]。综合Yessc

5、hwarze等[6]报道（A～S）及Zhou等[7]报道(T)，FKBP10突变患者的临床特征与基因突变见表1。（表1放此）1.2FKBP10突变FKBP10基因行使肽脯氨酰顺反异构酶（PPlase）和分子伴侣的能力，其肽脯氨酰顺反异构酶活性体现在富含脯氨酸的蛋白折叠功能中[8]。在Ⅰ型胶原的异源三聚体的折叠中，FKBP10的肽脯氨酰顺反异构酶作用不明显[9]。FKBP10基因编码的FKBP65与SERPINH1基因编码的Hsp47为Ⅰ型前胶原蛋白的协同分子伴侣[10]。FKBP10的活性损失会导致Ⅰ型前胶原分泌略有延迟[11]，细胞外基质中胶原蛋白分

6、子间的交联反应形成受阻，无法形成完整的三聚体[6]。BSⅠ型患者FKBP10基因突变包括错义突变、无义突变、移码突变和插入突变等（表1）。FKBP10移码突变个体的细胞中发现有非常不稳定的mRNA，且通过蛋白印迹法分析时不产生蛋白，而在那些错义突变的家庭，细胞中蛋白不稳定且很少[6]。FKBP10突变的患者经皮肤培养的原代真皮成纤维细胞分泌的Ⅰ型前胶原和胶原链电泳迁移率均正常，但Ⅰ型胶原分泌略有延迟[11]。同时，经FKBPP10错义突变患者体外培养的原代成纤维细胞中Ⅰ型前胶原不仅有聚集，且有轻微的粗面内质网滞留现象[6]。2Ⅱ型BSⅡ型BS的致病基因

7、为PLOD2（MIM#609220），最早由Ha-Vinh等[12]和Van等[13]定位于染色体3q23-q24。2.1临床表现Ⅱ型BS患者表现为身材矮小，漏斗胸[13]，易出现腹股沟疝，骨量减少，骨骼脆弱，骨质疏松等症状[12-13,7]，陈旧骨折肋骨骨折后有骨痂形成[14]；肘部和膝盖出现先天性关节挛缩，头骨有缝间骨，亦可出现翼状胬肉[14]；脊柱侧凸，腰椎椎体呈不规则扁平[13]。BSⅡ型与Ⅰ型区别之处在于前者骨折和先天性关节挛缩同时并存[14]。综合Yeowelpuig-Hervas[14]及Zhou等[7]报道，PLOD2基因突变患者的临床

8、特征及基因突变见表2。（表2放此）2.2PLOD2基因及突变PLOD2基因编码的赖氨酰羟化酶2